2020年Genentech的Priti S. Hegde和IGM Biosciences的Daniel S. Chen在Immunity发表文章，阐述了癌症免疫治疗的十大挑战，其中谈到缺乏CD8+T细胞的Immune excluded和Immune desert型肿瘤，PD-（L）1抗体疗效欠佳，而这两类就是我们常说的“冷肿瘤”。认识和破解“冷肿瘤”是肿瘤免疫治疗的热点和难点。

Immunity. 2020

01 CAF促进“冷肿瘤”形成 

最近Genentech的肿瘤免疫部和生物信息学和计算生物学部，联合西奈山的伊坎医学院、法国INSERM等，发现癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAF）是将CD8+T细胞排除在肿瘤病灶之外的核心力量。

研究对象：非小细胞肺癌

肺癌占据男性癌症新发病例的14.3%，死亡病例的21.5%。非小细胞肺癌又占肺癌的80-85%。

PD-1抗体治疗，非小细胞肺癌ORR只有约20%，处于较低水平，而获得性耐药发生率高达60%。

Cancer Cell. 2020

研究路线图 如下图，非小细胞肺癌患者样本进行单细胞测序和多重免疫荧光检测。

Cancer Discov 2022

关键结论

非小细胞肺癌主要存在四个癌症相关成纤维细胞亚群

1. ADH1B+CAF：高表达乙醇脱氢酶―1B（ADH1B），低表达典型CAF标志物FAP

2. FAP+CAF：高表达典型CAF标志物FAP和 POSTN, LRRC15, GREM1

3. FAP+αSMA+ CAF：FAP+CAF中高表达ACTA2 (αSMA）的亚群

4. MYH11+αSMA+ CAF：高表达肌球蛋白重链11（MYH11）、中等程度表达ACTA2，而缺乏ADH1B和FAP的表达

Cancer Discov 2022

四类CAF与肿瘤分期和T细胞浸润

在早期肿瘤中，主要包含ADH1B+CAF和MYH11+αSMA+ CAF两类癌症相关成纤维细胞，其中ADH1B+CAF允许T细胞浸润，而MYH11+αSMA+ CAF则将T细胞排斥在肿瘤区域之外。

晚期肿瘤中，FAP+CAF和FAP+αSMA+ CAF为主，FAP+CAF允许T细胞浸润，而FAP+αSMA+ CAF则将T细胞排斥在外。

可能原因是MYH11+αSMA+和FAP+αSMA+CAF分泌的细胞外基质成分（如collagen IV、collagenXI、collagenXII），有助于在肿瘤边界形成高密度纤维沉淀层，阻碍T细胞浸润。

Cancer Discov 2022  

小结

这是一个很有意思的研究，对于理解“冷肿瘤”源头，包括准确的细胞类别和分子特征，有助于开发靶向更精准的治疗策略。

参考资料

1. Hegde PS, Chen DS.Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy .Immunity. 2020 Jan 14;52(1):17-35. doi: 10.1016/j.immuni.2019.12.011.

2. Schoenfeld AJ, et al. Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell. 2020. PMID: 32289269

3. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin. 2021. PMID: 33538338

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