在 2021 年度中国生物医药融资额最高的 TOP10 靶点中，除了 JAK 家族、HER2、CD19 等大热门靶点以外，曾被称为「不可成药」的 KRAS 靶点也赫然在列。KRAS 是第一个被发现的人类肿瘤基因，也是「最难攻克的靶点」，从 1982 年被发现至今的 40 年间，无数药企针对 KRAS 靶点开展的临床试验经历了一次又一次的失败。幸运的是，目前全球范围内已有一款 KRAS 靶点药物获批上市——安进的 Sotorasib，终于打破了 KRAS「不可成药靶点」的神话。此外，随着全球药企仍坚持屡败屡战，目前已有多款 KRAS G12C 抑制剂处于临床后期阶段，未来几年将有望迎来商业化收获期，同时也意味着新一轮肿瘤新药研究竞速赛激烈打响。众所周知，癌症是由基因突变引起的。人体内的许多基因突变都具有致癌性，其中 RAS 家族（KRAS、NRAS、HRAS）是人类癌症中最常见的致癌原因之一。
在 RAS 家族中，以 KRAS 基因突变最为常见，占 RAS 基因突变总数的比重高达约 85%。KRAS 会激活细胞内 PI3K、MAPK 或 RAL-GEF 通路以促进细胞存活，其突变可能导致肿瘤生长。KRAS 突变存在于多个高致死率癌种中，其中在胰腺癌中的突变率高达 90%，其次为小肠癌（35%）、结肠癌（30%）、胆管癌（26%），另外在肺癌、子宫内膜癌和宫颈癌中的突变率分别达到 19%、17% 和 8%。资料来源：《Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy》，HTI从患者人群看，根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全球主要 KRAS 突变阳性癌症的发病人数从 180 万人增长至 200.9 万人，并预计于 2025 年增长至 227.6 万人。按照发病人数中国排名前三的 KRAS 阳性癌种分别为肺癌、结直肠癌、胰腺癌。自 2016 至 2020 年，中国主要 KRAS 突变癌种的发病人数从 42.1 万人增长至 47.7 万人，并预计于 2025 年达到 55.8 万人。正是由于 KRAS 是肿瘤中突变比例最高的致癌基因之一，而且新发患者人数逐年升高，加之现有的化疗或 PD-1/PD-L1 类免疫药物不直接针对携带 KRAS 基因突变的患者，治疗效果有限，临床需求迫切，使得 KRAS 抑制剂尽管很难攻克、临床试验屡屡失败，但全球药企仍不惜花重金研发。
角逐 KRAS G12C 抑制剂：
超 20 款在研，1 款已上市，1 款已提交 NDA 申请目前，全球药企正在研发 KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S 等靶向药物。其中，主要以 KRAS G12C 抑制剂居多。
这主要是由于，一方面在 KRAS 突变的亚型中（G12C、G12V、G13V、G12D 等），以 G12C 突变最为常见。根据一项在 NEJM 上发表的跨种族研究分析显示，KRAS G12C 突变发生于约 14% 的非小细胞肺癌，约 4% 的结直肠癌以及约 3% 的胰腺癌患者中。另一方面，KRAS G12C 突变阳性癌症新发患者人数逐年升高。根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数从 27 万人增长至 30 万人，并预计于 2025 年增长至 34.1 万人。自 2016 至 2020 年，中国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，并预计于 2025 年达到 5.1 万人。全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数，2016-2030E基于此，全球药企纷纷入局研发 KRAS G12C 抑制剂。虽然在过去的 40 年时间里，发生了数不清的临床试验失败案例，但好在目前全球范围内已有一款 KRAS G12C 抑制剂获批上市，也就是安进的 Sotorasib（AMG510）。2021 年 5 月，Sotorasib 获美国 FDA 有条件批准使用上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRAS-G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个获得批准的靶向 KRAS 突变的肿瘤治疗药物。从销售情况看，Sotorasib 上市首年的全球销售额达到 9000 万美元；2022 年 Q2 在美国的实际销售额为 5100 万美元，上半年全球收入 1.39 亿美元。值得一提的是，百济神州于 2019 年 10 月与安进就 LUMAKRASTM（Sotorasib）等产品达成开发及中国大陆商业化的战略合作。2021 年 1 月，Sotorasib 获得 NMPA 授予突破性治疗药物资格。此外，从在研管线看，据 Insight 数据库显示，目前全球共有 26 款 KRAS G12C 抑制剂进入临床阶段。除已上市的 Sotorasib 外，进度最快的 Mirati Therapeutics 的 Adagrasib（MRTX849）已向美国 FDA 递交新药上市申请；诺华研发的 JDQ443 已处于 III 期临床，适应症为非小细胞肺癌。数据来源：Insight 数据库；图片来自：Insight 整理（人工整理，如有纰漏请指正）
具体来看。Mirati Therapeutics 的 Adagrasib（MRTX849）已经于 2022 年 2 月在美国递交新药上市申请，用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带 KRAS-G12C 突变的非小细胞肺癌患者。
从临床研究数据看，2022 年 6 月，Mirati 在 2022 年 ASCO 年会上报告了 2 期注册性临床研究 KRYSTAL-1 的完整结果。初步结果显示客观缓解率为 43%，DCR 为 80%，mDOR 为 8.5 个月（95%CI：6.2–13.8），mPFS 为 6.5 个月（95% CI : 4.7–8.4）。截至 2022 年 1 月 15 日的数据显示，mOS 为 12.6 个月 (95% CI : 9.2–19.2)。对于在稳定的、经治的 CNS 转移灶子集分析中的 CNS 特异性活性 (n = 33)，结果显示 IC 客观缓解率为 33% (11/33)。
Mirati 还报告了 KRYSTAL-1 研究汇总分析的最新结果，包括注册性 2 期和 1/1b 期 NSCLC 队列。KRYSTAL-1 NSCLC 队列 (n = 132) 的汇总分析的初步结果显示 ORR 为 44%，DCR 为 81%，mDOR 为 12.5 个月，mPFS 为 6.9 个月。截至 2022 年 1 月 15 日的数据显示，mOS 为 14.1 个月。2022 年 6 月，Mirati 还公布了 KRYSTAL-1 研究 1b 期队列的前瞻性分析结果，该研究旨在评估 adagrasib 用于具有 KRASG12C 突变且伴有活动性和初治的 CNS 转移的晚期 NSCLC 患者的颅内反应。活动性和初治的 CNS 转移灶中的 CNS 特异性活性 (n = 19) 的结果显示颅内 ORR 为 32%（6/19）。2021 年 6 月，再鼎医药斥资超 3 亿美元获得了 Adagrasib（MRTX849）在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研究、开发、生产及独家商业化的权利。目前，再鼎医药已于 2022 年 6 月完成 Adagrasib 全球 Ⅲ 期临床研究 KRYSTAL-10 大中华区首位患者给药，该研究旨在评估 adagrasib 联合西妥昔单抗用于 KRASG12C 突变的晚期结直肠癌患者的治疗；并于 2022 年 7 月完成全球Ⅲ期临床研究 KRYSTAL-12 大中华区首位患者给药，该研究旨在评估 adagrasib 用于 KRASG12C 突变的晚期 NSCLC 患者的治疗。
国内 KRAS G12C 抑制剂「竞速赛」
正如前文所述，KRAS 是 2021 年度中国生物医药融资额最高的 TOP10 靶点之一。因此，当前也有几家国内药企布局研发 KRAS G12C 抑制剂。
据 Insight 数据库显示，目前国内共有近 19 款 KRAS G12C 抑制剂进入临床试验阶段，其中国产 13 款，包括益方生物的 D-1553（II 期临床）、加科思的 JAB-21822（临床 I/II 期）、贝达药业的 BPI-421286（临床 I 期）、信达生物的 GFH-925（临床 I 期）。具体来看，益方生物的 D-1553 是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，目前在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验，此前已被 CDE 纳入突破性治疗品种名单，预计最快 2023 年进入临床 III 期。
根据益方生物在 2022 年世界肺癌大会（WCLC 2022）上做的报告：一项以评估 D-1553 在携带 KRAS G12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、药代动力学特性和疗效为主要目的的 I 期研究。截至 2022 年 6 月 30 日，所有剂量组的可评估患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到 37.8% 和 91.9%。在接受 600 mg 每日两次剂量的可评估患者中，ORR 和 DCR 分别达到 37.1% 和 90.3%，绝大多数客观缓解的患者仍在缓解状态。加科思的 JAB-21822，目前在中国用于治疗晚期实体瘤的 I 期研究的初步临床数据已于 2022 ASCO 大会上披露，初步数据显示，JAB-21822 的疗效令人满意，安全性可予接受。截至 2022 年 4 月 1 日，KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 I 期临床数据显示，整体反应率（ORR）为 56.3%（18/32）及疾病控制率（DCR）为 90.6%（29/32）。在 400 毫克 QD 及 800 毫克 QD 群组中，ORR 为 66.7%（8/12）及 DCR 为 100%（12/12）。JAB-21822 耐用性良好，剂量递增阶段并无 DLT。临床试验仍然正在进行中，并维持开放入组。另外，加科思已于今年 9 月完成 JAB-21822 在国内 II 期关键性临床试验的首例患者给药。当前，JAB-21822 正在中国、美国及欧洲同步开展单药及联合用药临床研究，包括单药治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、胰腺导管癌以及结直肠癌；与 EGFR 单抗联合用药；以及与自主研发的 SHP2 抑制剂 JAB-3312 联合用药等。总结来看，随着全球医药研发水平的提高，国内外药企正竞相研发 KRAS G12C 抑制剂，以求继续攻克曾经让药企屡战屡败的且市场潜力巨大的领域。展望未来，就看益方生物、加科思、贝达药业等国内药企能否后来居上，抢得国内 KRAS G12C 抑制剂市场的先发优势。
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