随着二代测序技术和多组学方法的发展，我们对复杂疾病的理解逐步加深。特别是涉及遗传因素的相关疾病，越来越依赖于在分子或基因突变水平上对患者进行诊断和治疗。目前复杂疾病研究的进展对传统疾病的诊断、分类和治疗提出了挑战。之前被诊断为某种“综合征”的患者虽然疾病表型相似，但是患者可能具有完全不同的致病突变。因此，如果由内在遗传因素（致病基因突变）定义，“综合征”很有可能是多种疾病的集合。这些疾病包括病因突变已被证实的罕见病和病因基因尚未被发现的未诊断疾病。因此，迫切需要我们需要重新定义并精确分类复杂综合征。

罕见病与未诊断疾病能否被精确诊断分类取决于识别致病基因突变的能力。基因组学的研究可以为筛选和推测疾病的致病基因提供可靠的分析。基于基因组学的推测和分析，我们需要进一步利用功能性研究来证实该基因突变在疾病中的作用。随着诱导多能干细胞（iPSC）、基因编辑以及类器官技术的发展，在体外能够建立真实再现人类疾病表型的疾病模型。利用患者来源的诱导多能干细胞诱导分化形成的类器官模型可以直接反映该患者的基因背景并且模拟该疾病表型。在这篇综述中，我们总结了检测罕见和未诊断疾病中致病突变的方法，并进一步介绍多种类的类器官模型及其在药物筛选和疾病机制探索方面的相关应用。以上两方面技术的进展可以加强我们对基因型-表型相关性的理解，重塑我们对复杂疾病的认识，帮助我们精确分类和诊断治疗罕见病与未诊断疾病。

图1 罕见和未诊断疾病患者致病突变的多组学检测方法；患者来源的类器官疾病模型的建立及其在药物筛选和疾病机制探索方面的相关应用。