非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，其中20%-30%为肺鳞状细胞癌。自20世纪90年代以来，由于戒烟计划的努力，许多工业化国家的肺鳞状细胞癌相对于腺癌的发病率有所下降。

近年来，PD-1抑制剂的引入对非小细胞肺癌患者，尤其是早期疾病患者产生了巨大影响。新辅助和辅助疗法与PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用有望长期控制和治愈部分癌症。

不幸的是，大多数肺鳞状细胞癌患者被诊断为晚期，全身治疗选择有限，疾病相关死亡率高。即使添加了PD-1/PD-L1抑制剂，接受一线联合免疫疗法和化疗治疗的肺鳞状细胞癌患者的中位总生存期仅为17.1个月。

面对如此之高的死亡率，迫切需要开发针对肺鳞状细胞癌的疗法。从这个角度出发，美国的4位专家撰文介绍了肺鳞状细胞癌发生中涉及的一些关键机制，从过去的靶向药物开发尝试中吸取的经验教训，以及晚期转移性肺鳞癌的新兴疗法。

肺鳞癌的发生

在生物学上，与肺腺癌相比，肺鳞状细胞癌与其他解剖部位（如食管、头颈部、肛门生殖器区域和皮肤）引起的鳞状细胞癌具有更多的共性。发生鳞状细胞癌的常见危险因素是吸烟、酒精和感染，如人类乳头瘤病毒（HPV）和EB病毒（EBV），这些病毒会导致慢性DNA损伤。吸烟致癌物形成DNA加合物，扭曲DNA螺旋，导致异常编码和错误修复。随着时间的推移，突变累积，导致细胞生长失控和恶性转化。近年来的研究表明，2型肺泡细胞和棒状细胞也会在转录因子SOX2过表达时发生癌变，可能是周围型肺鳞癌的起源。

从基因层面上看，肺鳞癌中的突变常见于：鳞状细胞分化通路、细胞周期调节因子、促癌信号通路和表观遗传调节基因。

从过去吸取的经验教训

肺鳞癌的基因突变负荷达到8.1/Mb，远高于泛癌种的平均值1.8/Mb。而比起肺腺癌，肺鳞癌的治疗靶点又非常少。无论是靶向单个位点EGFR\FGFR，还是靶向信号转导通路RAS-RAF-MEK、PI3K-AKT，在肺腺癌中可行的方案，在肺鳞癌中都以失败告终。

（与肺鳞癌相比，肺腺癌有多种靶向治疗）

在肺鳞癌中，敏感突变很罕见，但EGFR信号的上调是常见的。可惜的是，在过去进行试验时，研究人员还没有完全理解靶向治疗的概念，大多数试验因而没有进行EGFR突变的筛选，导致参加临床试验患者有相当部分并没有EGFR突变。事实上，所有研究的生物标志物分析表明，EGFR单克隆抗体在没有EGFR表达的情况下根本不可能发挥作用。这是过去大多数试验失败的主要原因。

使用西妥昔单抗的FLEX研究是唯一一项筛选EGFR蛋白表达的研究。在FLEX研究中，有EGFR基因扩增和蛋白质表达的患者使用西妥昔单抗后总生存期显著改善（12.3个月对4.9个月）。因此，在EGFR信号上调的肿瘤中，EGFR单克隆抗体或TKI是值得尝试的。

肺鳞癌的治疗现状

鳞状细胞分化和肿瘤细胞存活涉及许多重要机制，其中包括表观遗传基因和代谢，是肺鳞癌中可供选择的潜在治疗靶点。

目前，针对两个重点靶点——表观遗传的调节因子LSD1和EZH2的抑制剂已进入临床试验。抑制LSD1可以减少致癌潜力、促进细胞分化；抑制EZH2则可以降低鳞状转换、抑制鳞癌的发生发展。其它的调节因子如KMT2D\NSD3也有可能成为治疗靶点。表观遗传治疗已被建议用于解决可塑性驱动抵抗，以恢复对靶向治疗的敏感性。

（表观遗传疗法通过允许或抑制转录来影响基因表达）

细胞代谢失调是癌症的标志。肺鳞癌具有高表达的GLUT1葡萄糖转运蛋白并显示出对糖酵解的依赖。然而，要直接靶向葡萄糖代谢难度大，因此有必要针对特定致癌亚群的“代谢弱点”展开治疗，如调控氧化应激响应的KEAP1-NRF2通路突变。

但是，肺鳞癌具有较强的异质性，每名患者肿瘤中的代谢状况各不相同。很难仅靠针对代谢弱点获得治疗效果，可能需要配合其它手段，如近期有研究显示，用PD-1抑制剂来弥补谷氨酰胺酶抑制剂对CD8+细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性的影响。

专家们认为，未来的重要任务之一，是寻找预测疗效的生物标志物，并开展个体化的联合治疗，尤其是基于PD-1/L1和靶向治疗的联合治疗方案。

参考文献：

Lau S C M, Pan Y, Velcheti V, et al. Squamous cell lung cancer: Current landscape and future therapeutic options[J]. Cancer Cell, 2022.

百度浏览   来源 : 蔡绮纯肿瘤免疫治疗科普   

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