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Paxlovid治疗后，新冠病毒可能反弹 | NEJM

新冠药物

2023-01-13 来源 : NEJM医学前沿

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Paxlovid（奈玛特韦-利托那韦）在新冠病毒感染出现症状5天内用药，可显著降低患者进展为重症、住院和死亡风险。中国已附条件批准使用Paxlovid，并逐渐在医疗机构铺开。然而，美国医疗机构在临床试验和真实世界使用Paxlovid时曾观察到部分患者在病毒转阴和症状消失数天后出现病毒复阳并重新出现感冒症状。这提醒新冠病毒感染者在服用Paxlovid减轻症状后，仍需密切关注病情。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）在两篇通讯文章中分别报道了omicron和delta变异株流行期间的Paxlovid用药后的病毒和症状反弹情况。其中一项研究发现在delta变异株流行期间，服用Paxlovid和服用安慰剂患者的病毒反弹发生率分别为2.3%和1.7%。一篇论文建议收集更多数据以确定新冠病毒反弹原因、频率、持续时间和范围，以及与抗病毒治疗的关系，另一篇论文则认为病毒载量反弹可能是一些SARS-CoV-2感染的特征，Covid-19的自然史有待进一步研究。

奈玛特韦-利托那韦治疗后SARS-CoV-2感染的反弹

Rebound of SARS-CoV-2 Infection after Nirmatrelvir–Ritonavir Treatment

Charness ME, Gupta K, Stack G, et al.

N Engl J Med 2022; 387:1045-1047

奈玛特韦是SARS-CoV-2主蛋白酶（main protease）抑制剂，现已证明该药物可阻断病毒复制，用于有Covid-19进展风险的未接种疫苗者可降低疾病严重程度。本文介绍了患者接受奈玛特韦联合利托那韦治疗后的症状反弹和病毒复制。

患者1是一名71岁男性哮喘患者，自诉流涕、咽痛、充血、咳嗽、疲劳、乏力、寒战、发热（体温38.4°C），并且SARS-CoV-2快速抗原检测结果阳性。他于当日开始服用5天奈玛特韦-利托那韦。第2天至第8天无症状。第9天至第12天（当时患者仍在隔离）再次出现典型感冒症状，流涕、咽痛和充血，并伴有哮喘症状加重。

根据定量逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）检测法的循环阈值（Ct），采集鼻前部拭子测定SARS-CoV-2病毒载量，并通过抗原检测结果间接确定病毒载量。症状和病毒载量峰值重合是在第1天和第9天（图1）。从第1天至第11天，全基因组病毒测序检测出SARS-CoV-2 B.1.1.529（omicron）变异株的BA.1.20亚变异株。

图1. 13例反弹患者的SARS-CoV-2感染和Covid-19症状时间进程

图中显示的是2022年2月10日至5月30日期间13例患者的数据。第0天是检测结果呈阳性或出现症状的第一天。图中标明了以下各项的时间段：服用奈玛特韦-利托那韦（N/R）、有症状、抗原检测、PCR（聚合酶链反应检测法的循环阈值[Ct]值，如果有）、亚变异株和病毒传播。快速分子检测（快速PCR，Cue Health）仅用于55岁男性患者，其PCR结果和Ct值是通过BioReference Laboratories获得。

患者2是一名69岁男性，他在第0天至第3天有感冒症状，并且快速抗原检测和PCR检测结果为阳性。他从第1天开始服用5天奈玛特韦-利托那韦。第4天至第9天无症状，快速抗原检测和PCR检测结果为阴性。第10天再次出现轻度感冒症状，并且抗原检测和RT-PCR检测结果为阳性，这一情况持续3天。

患者3是与患者2在一个家中同住的50岁女性，她服用奈玛特韦-利托那韦后出现相似的症状和病毒载量反弹模式。病毒测序检测出这两例患者感染的是omicron BA.2.9亚变异株。上述三例患者治疗期间均未发生SARS-CoV-2主蛋白酶编码基因突变，也没有证据显示再感染其他变异株。

除这三例测序证实感染的患者之外，我们还发现了10例推测的病毒反弹病例（7名男性，6名女性，共13人），包括患者1的2名家庭成员。这13例患者的年龄范围是29~71岁（中位年龄，63岁）。所有患者均已全程接种疫苗，并在诊断前0.5~7个月接种至少一剂mRNA疫苗加强剂。所有患者均无已知的免疫功能低下，并且全部在未接受其他抗病毒治疗的情况下康复。快速抗原检测的反弹结果在第9~15天变为强阳性，之后2~7天保持阳性，转阴的最晚时间是第22天。在反弹期间，两例患者可能将SARS-CoV-2病毒传染给了密切接触者。

EPIC-HR（蛋白酶抑制剂治疗高危患者Covid-19的情况评估，Evaluation of Protease Inhibition for Covid-19 in High-Risk Patients）是在B.1.617.2（delta）变异株为美国主要流行株期间对奈玛特韦-利托那韦开展的试验，研究者观察到一些患者出现病毒学反弹（不论其是否接受了抗病毒治疗）。而在对NBA人员开展的研究中（这些人员接受感染监测，并且未接受奈玛特韦-利托那韦治疗），第11~15天的omicron变异株PCR检测结果显示，Ct值均≥30。

在本文中，我们评估了由13个病例组成的方便抽样（其中5个病例来自两个家庭），结果提示奈玛特韦-利托那韦治疗后的反弹并不罕见。有必要收集更多数据来确定反弹症状的原因、频率、持续时间和范围，以及与抗病毒治疗的关系。在反弹期间，病毒载量较高、病毒容易培养且可能有病毒传播，这些提示患者在反弹期间可能具有传染性。

美国退伍军人事务部波士顿医疗机构（VA Boston Health Care）的机构审查委员会确定我们的报告可归类为质量改进性质，因此无需进一步审查。文中的一些病例是哥伦比亚大学医学中心（Columbia University Medical Center）机构审查委员会批准的观察性队列研究的一部分。

奈玛特韦-利托那韦治疗和COVID-19患者病毒载量反弹的关系

Nirmatrelvir–Ritonavir and Viral Load Rebound in Covid-19

Anderson AS, Caubel P, Rusnak JM for the EPIC-HR Trial Investigators

N Engl J Med 2022; 387:1047-1049

研究人员及美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）发布的健康忠告报告了奈玛特韦-利托那韦治疗完成后的SARS-CoV-2临床症状复发病例。Covid-19潜在复发的频率和临床意义不明。

本文报道了一项2~3期双盲、随机、对照试验（EPIC-HR）中的病毒载量反弹发生率数据，该试验纳入了2246例未接种疫苗、有症状、在发病后5天内且进展为重症Covid-19风险高的门诊成人患者。本试验的患者招募期和采样期是2021年7月至2021年12月。患者每12小时服用一次奈玛特韦（300 mg）联合利托那韦（100 mg）或安慰剂，用药5天。在平均27天期间，奈玛特韦-利托那韦组患者的Covid-19相关住院或全因死亡风险比安慰剂组低88%。截至第34天，奈玛特韦-利托那韦组没有患者死亡，安慰剂组有13例患者死亡。

鼻咽拭子样本采样日期是纳入试验第1天（基线），以及试验第3、5、10和14天。Covid-19复发是根据预设的病毒载量反弹标准进行定义：第10天或第14天的病毒载量增加半对数（half-log）（如果仅获得其中一个数值），或者第10天或第14天的病毒载量均增加半对数（如果获得两个数值）。上述定义是为了评估对奈玛特韦的耐药性。

有基线病毒载量测定值以及服用奈玛特韦-利托那韦或安慰剂后至少一次测定值的患者人数如下：奈玛特韦-利托那韦组1106人，安慰剂组1110人（图1A）。到数据截止日期2021年12月，有第5天和反弹期病毒载量测定值的患者人数如下：奈玛特韦-利托那韦组980人，安慰剂组990人。从基线到第14天，奈玛特韦-利托那韦组990例患者中的23例（2.3%）和安慰剂组980例患者中的17例（1.7%）出现病毒载量反弹（图1B）。

在对是否有合并症、奈玛特韦暴露水平、Covid-19中度至重度症状复发情况、住院或死亡情况、基线SARS-CoV-2血清学状态和奈玛特韦耐药性（通过SARS-CoV-2 Mpro基因或酶切位点突变进行评估）进行的分析中，奈玛特韦-利托那韦组和安慰剂组的病毒载量反弹结果相似。奈玛特韦-利托那韦组1例住院患者在出院后出现病毒载量反弹。安慰剂组的病毒载量反弹患者均未住院，此外两组的病毒载量反弹患者均未死亡。

图1. Covid-19患者的病毒载量反弹

图中显示了在SARS-CoV-2感染发病后5天内接受奈玛特韦-利托那韦或安慰剂治疗患者的平均病毒载量变化（图A）。还显示了两组中当前或持续病毒载量反弹患者的数据（图B）。在图B中，逆转录酶-聚合酶链反应检测法的定量下限是2 log10 拷贝/mL；蓝线表示患者住院。

因此，奈玛特韦-利托那韦组和安慰剂组的病毒载量反弹发生率相似。发生病毒载量反弹与奈玛特韦暴露水平低、中度至重度症状复发或奈玛特韦耐药之间不存在回顾性关联。

项分析的一个潜在局限性是，该试验是在大多数感染由B.1.617.2（delta）变异株引起的疫情期间进行。但新数据表明，奈玛特韦-利托那韦对B.1.1.529（omicron）变异株也有效。此项分析的另外一个局限性是将关注点放在确定奈玛特韦潜在耐药性。由聚合酶链反应检测法确定的病毒载量不能直接解释为存在传染性病毒，也并非与当前或新发临床症状完全相关。最后，现已在未经治疗的患者中观察到omicron变异株复发。在ACTIV-2/A5401研究中，病毒载量和临床症状反弹在未接受抗病毒药治疗的参与者中相对常见。

我们的研究结果提示，病毒载量反弹可能是一些SARS-CoV-2感染的特征，此外Covid-19的自然史有待进一步研究。

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