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“选择比努力重要” 康方AK104头对头比较替雷利珠单抗一线治疗NSCLC III期研究开启

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2023-07-21 来源 : VIP说

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2023年7月13日，康方生物登记了卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合化疗头对头比较替雷利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阴性非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床研究。此前，康方的另一个双抗AK112（PD-1/VEGF双特异性抗体）在转移性鳞状NSCLC中也是头对头比较替雷利珠单抗的研究。双抗是否优于单抗，这确实需要头对头的研究数据来回答。但我们不禁要问：

为什么是替雷利珠？

为什么要选替雷利珠单抗做头对头比较，而不是国际标杆K药，也不是国产PD-1中数据最出色的卡瑞利珠单抗？从最近公布的OS数据或许能找到答案。

帕博利珠单抗OS数据

KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究分别是帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究^[1]。两项研究在2022年ESMO会议上均公布了5年生存随访数据。KEYNOTE-189结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的mOS为22.0个月(vs对照组10.6个月)，HR值 0.60（0.50-0.72），帕博利珠单抗组的4年OS率为23.6%，5年OS率为19.4%。KEYNOTE-407结果显示，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的mOS为17.2个月(vs对照组11.6个月)，HR值 0.71（0.59-0.85），帕博利珠单抗组的4年OS率为21.9%，5年OS率为18.4%^[2-4]。

Keynote-189、Keynote-407 OS数据

卡瑞利珠单抗OS数据

CameL和CameL-sq研究分别是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究。2023年1月，CameL研究在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗组中位总生存期（mOS）达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72, 0.57–0.92, P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗组中位无进展总生存期（mPFS）达11.0个月，与对照组(6.5个月)相比，延长了近1倍^[^5]。

更为重要的，卡瑞利珠单抗联合化疗组4年的OS率高达37.2%（对比化疗组25.6%），这意味着卡瑞利珠单抗让超过1/3的患者生存期突破4年。同时值得强调的是，数据显示3年的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗的给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现^[^5]。在这样的数据下，有理由相信更多患者的生存期将突破5年，达到临床治愈。

同时，长期随访下，4年PFS率也高达15.6%（对照组0%），卡瑞利珠单抗让更多患者实现长期无病生存^[^5]。卡瑞利珠单抗也成为目前唯一公布NSCLC患者4年长生存数据的国产免疫检查点抑制剂。

2022ELCC大会上，公布了CameL-sq研究3年随访数据。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组相比，mOS延长了接近1年（27.4个月对15.5个月），死亡风险显著降低43%（HR=0.57, 0.44-0.74, P＜0.0001）。同时，卡瑞利珠单抗联合化疗组3年的OS率高达42.8%，体现了强效PD-1的长拖尾效应，让更多鳞癌患者获得长生存^[^6]。

替雷利珠单抗OS数据

而RATIONALE-304更新结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌mOS 为21.6个月（对照组20.1个月），相较对照组仅延长1.5个月，HR 0.85（CI: 0.63, 1.14），OS置信区间上线已超过1^[^7]。此前RATIONALE-303研究二线治疗的mOS就已经达到17.2个月。以上数据都提示一线使用替雷利珠单抗相较于二线使用OS获益并不显著。

RATIONALE-307更新结果显示，替雷利珠单抗联合白紫/卡铂组的mOS为23.3个月（对照组为19.4个月），HR 0.84（CI: 0.61, 1.14），OS置信区间上线已超过1^[8]。替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂组mOS为26.1个月（对照组为19.4个月），HR 0.69（CI: 0.50-0.95）^[^9]。

这回知道为什么选替雷利珠了吧

从以上OS数据不难看出，选择替雷利珠单抗做头对头研究确实是最有可能做出差异的。并且这次的头对头研究与之前不同，是PFS+OS双终点设计，想必是瞄准了替雷利珠单抗OS获益不显著的短板。此前众多“自信”选手都选择了头对头比较K药，例如信迪利单抗对比K药一线治疗NSCLC的一项II期研究，不过最终结果没有做出显著差异（mPFS：8.0个月 vs 7.5个月）。卡瑞利珠单抗联合法米替尼（抗血管生成药物）选择的头对头比较对象也是K药，从今年ELCC公布的数据看是很有希望获胜的（mPFS:16.6个月）。从Insight 数据库统计可以看到头对头比较研究选择最多的是K药和替雷利珠，选择K药是因为影响力足够大，而选择替雷利珠是因为其一线治疗OS仍有较大提升空间，成功机会更大。