最近几年，糖尿病领域似乎正在经历着一场「革命」，新型降糖药在血糖的调节以外，频频因「跨界」减肥的疗效而备受大众关注。今年，国外推出的一款兼具降糖和减重作用的新药，替尔泊（bó）肽，英文名 Tirzepatide，商品名 Mounjaro，也火出了圈。在国外贴吧 Reddit 上，讨论替尔泊肽的小组成员超 4 万人^[1]，而在 Instagram 里更有无数网友发自拍分享使用替尔泊肽（Mounjaro）的经历。

图 1  国外贴吧替尔泊肽讨论组

（图源见参考资料 1）

但与司美格鲁肽等胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体单靶点激动作用不同的是，替尔泊肽是首款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1 单分子双受体激动剂。2022 年 5 月，替尔泊肽获美国 FDA 批准上市，适应症为作为饮食和运动的辅助手段，以改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。该药自上市以来热度始终不减，一度出现买断货的情况，在国外供不应求。

不同于患者更关注体重的变化，临床医生格外重视：新药替尔泊肽能否更好且持续的降糖。

对比多款常见降糖药，替尔泊肽的疗效不止减重

其实，从一开始，替尔泊肽的目标就是实现降糖药物新的突破。这从临床试验的命名就可见一斑：替尔泊肽的系列试验命名为 SURPASS（超越）。

事实上，从现有的数据看，替尔泊肽在糖尿病治疗方面确实展现出良好的疗效。

截止目前，替尔泊肽已发表了 5 次主系列的临床试验（SURPASS 1～5 研究），分别比较了不同剂量（5 mg、10 mg 和 15 mg）的替尔泊肽与安慰剂、司美格鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素以及联用甘精胰岛素在降低糖化血红蛋白（HbA_1c）和降低体重（优化脂肪分布）的作用。5 次主系列试验的结果均提示替尔泊肽的效果显著优于对照组，证实替尔泊肽降糖、减重作用显著^[2-6]。值得注意的是，首个治疗剂量 5 mg 在所有研究之中，与对照组相比，已经表现出优效性降糖和减重的结果。

图 2 SURPASS 1～5 研究数据结果

从多次的 SURPASS 试验数据可以看到，替尔泊肽治疗的患者在 40 周的治疗后，可实现 HbA_1c 降低 2.59%，97.4% 的患者达到通常的 HbA_1c < 7.0% 标准，92% 的患者达到美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断阈值的 HbA_1c < 6.5% 标准，更有甚者能达到 HbA_1c < 5.7%，即正常无糖代谢异常人群的糖化血红蛋白水平，并且没有体重增加和低血糖的发生。此外，在东亚人群的 SURPASS J-mono 研究^[7]中 HbA_1c < 7.0% 和 ≤ 6.5% 的患者比例分别最高可达 99% 和 97%。而在我国人群中，近来发布在 Nature Medicine 上的替尔泊肽 3 期临床试验 SURPASS-AP-Combo 研究^[8]也表现出了相同的降糖减重效果。未来大多数糖尿病患者实现糖化小于 6.5% 似乎不再是可望不可及的梦想。

SURPASS 1～5 研究分别比较了替尔泊肽与多种常用药物改善 2 型糖尿病的作用。而这其中，SURPASS-2 研究^[3]直接对比替尔泊肽与司美格鲁肽的降糖效果：《新英格兰医学杂志》上发表的研究结果显示，在 40 周，5 mg、10 mg、15 mg 剂量组 HbA_1c 降幅均优于对照组（替尔泊肽 2.09%～2.46%  vs. 1.86%），其中 15 mg 组降幅达 2.46%，而其安全性则与对照组相似。

而进一步的 SURPASS-4 研究^[5]着眼于替尔泊肽的长期疗效。据《柳叶刀》报道，该研究在长达 52 周的试验和最大 104 周（2 年）的随访后展现了替尔泊肤的长期疗效。

图 3  SURPASS-4 研究 104 周随访结果

（备注：TZP，Tirzepatide）

展望：替尔泊肽的心血管保护作用究竟几何？

图 4  既往降糖药心血管获益的试验的完成时间

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小结

参考资料