R/R DLBCL患者预后差，仅10%～20%的患者经挽救治疗及造血干细胞移植巩固治疗后能获得长期无病生存。原发耐药或1年内复发患者预后极差，中位总生存期（OS）仅5～6个月。同时，多数R/R DLBCL患者年龄较大、合并症多，不能耐受造血干细胞移植治疗。因此，迫切需要一种副作用小、疗效确切的方案用于R/R DLBCL的治疗。 

研究显示伊布替尼与来那度胺联合使用，共同作用于BCR和MYD88信号通路，可以增强对DLBCL的抗肿瘤活性，特别是在非生发中心（non-GCB）亚型和活化B细胞（ABC）亚型中。同时，数据表明，来那度胺的免疫调节作用可以克服B细胞淋巴瘤中的利妥昔单抗耐药，伊布替尼与利妥昔单抗联合用药可提升疗效，特别是在套细胞淋巴瘤（MCL）中。 

该项多中心、Ib期/2期临床研究纳入了年龄18岁以上伴有1处或多处可测量病灶（CT扫描长径＞1.5cm）的R/R DLBCL患者。Ib期研究为剂量爬坡试验，旨在明确来那度胺的最大耐受剂量及评价三药联合在不适合移植R/R DLBCL中的安全性及耐受性，2期为有效性评价研究。 

每28天为一个治疗周期，患者接受560mg/d口服伊布替尼治疗，1-6周期的第1天接受375mg/m²静脉利妥昔单抗治疗，每周期的第1-21天分别接受10、15、20、25mg的口服来那度胺治疗，剂量爬坡遵循“3+3+3”原则。 

Ib期研究共入组了45例R/R DLBCL患者，中位年龄64岁，至诊断中位时间14.1个月。根据Hans分型，约一半（51%）患者为non-GCB亚型。33%（15例）患者为转化的DLBCL（7例为GCB亚型，5例为non-GCB亚型，3例未分类），其中，13例由滤泡淋巴瘤（FL）转化而来，1例为CLL转化，1例由边缘区淋巴瘤（MZL）转化而来。3例为“双打击”淋巴瘤。多数（84%）患者此前接受过至少2线以上方案治疗，60%的患者为难治性DLBCL，其中27%为原发耐药患者。

中位随访25.6个月，6例（13%）患者仍然在接受伊布替尼和来那度胺治疗。25例（56%）患者接受了至少3个月的研究药物治疗，16例（36%）患者完成了第1-6周期的治疗，包括6周期利妥昔单抗治疗。39例（87%）中断治疗的患者中，29例由于疾病进展（PD）中断治疗。 

胃肠道反应、骨髓抑制、乏力、低钾血症、周围水肿、斑丘疹为最常见的不良反应。5例既往无心房颤动病史的患者发生了心房颤动，2例既往有心房颤动病史的患者在试验治疗过程中心房颤动未进一步加重，无患者因心房颤动中断研究药物治疗。

42例（93%）患者发生了3～4级治疗紧急不良事件（TEAE），其中34例（76%）被认为与研究药物有关。与伊布替尼或来那度胺相关最常见的3-4级TEAE为中性粒细胞减少（伊布替尼17例，来那度胺18例）、斑丘疹（两者均为6例）、血小板减少（伊布替尼4例，来那度胺5例）。 

25例（56%）患者发生了严重TEAE，11例（24%）为治疗相关严重TEAE。最常见的严重TEAE为DLBCL恶化（5例，11%）、粒细胞减少伴发热、心房颤动和脱水（均为3例，7%）。11例患者由于TEAE中断治疗。

在所有45例入组患者中，总有效率（ORR）为38%，其中11例（24%）患者获得了PET/CT证实的完全缓解（CR）。7例（16%）患者疾病稳定（SD）（其中3例为原发耐药DLBCL患者），16例（36%）患者发生PD。 

5例（11%）患者（均为non-GCB亚型，来那度胺剂量为15mg）无法进行疗效评估，1例患者治疗开始5天后死于DLBCL。在可进行疗效评估的39例患者中，ORR为44%，其中non-GCB亚型ORR为65%，CR率41%，GCB亚型ORR为29%，CR率18%。7例患者经基因表达谱芯片明确为ABC亚型，其中2例获得CR，1例获得PR，ORR为43%。3例“双打击”患者中，1例CR，2例PD。 

39例有效性评价患者中，难治性患者（23例）的ORR为26%，其中3例CR；原发耐药（12例）和继发耐药（27例）患者的ORR分别为17%和56%。复发患者（16例）的ORR为69%，其中一半患者获得了CR。24例合并大包块的患者中，2例获得了CR，4例获得了PR；13例转化患者的ORR和CR率分别为46%和15%。

研究药物治疗有效患者中，所有患者的中位缓解持续时间（DOR）为15.9个月，其中non-GCB亚型的DOR为15.9个月，GCB亚型的DOR为8.8个月，转化DLBCL亚型的DOR为12.3个月。获得CR的患者中，中位DOR仍未达到。

所有患者的中位无进展生存（PFS）时间和中位OS分别为5.5个月和9.5个月，药物治疗有效患者的中位PFS和中位OS分别为18.8个月和未达到。non-GCB亚型的中位PFS和中位OS分别为3.9个月和10.7个月，GCB亚型的中位PFS和中位OS分别为5.5个月和7.1个月，转化DLBCL的中位PFS和中位OS分别为5.9个月和12.0个月。

图 来那度胺不同剂量及不同类型R/R DLBCL患者对三药联合的治疗反应 

对于不适合移植的R/R DLBCL患者，伊布替尼、利妥昔单抗、来那度胺三药联合的“chemo-free”治疗方案是一种有前景且耐受良好的治疗选择。未来，仍需长期随访及大规模临床研究，进一步证实三药联合带来的生存获益。