医微客 - Nature子刊最新发文 | 新冠抗体mRNA选择性递送到肺部！

Nature子刊最新发文 | 新冠抗体mRNA选择性递送到肺部！

临床研究

2023-12-13

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近日，清华大学医学院清华-北大生命科学联合中心等单位在Nature Communicatins上发表了针对SARS-CoV-2感染的广泛中和抗体的mRNA编码的肺部选择性递送最新成果“A lung-selective delivery of mRNA encoding broadly neutralizing antibody against SARS-CoV-2 infection.”

这篇文章研究了针对SARS-CoV-2变种的一种人源单克隆抗体8-9D及其mRNA的肺部选择性递送，以在肺部有效产生中和抗体，防止病毒侵入，从而有效预防和治疗SARS-CoV-2变种引起的感染。

目前已有多种治疗性抗SARS-CoV-2的单克隆抗体被批准用于人类，抗体治疗相比疫苗可以快速发挥作用，但其在临床应用中面临高成本和定向递送难题。mRNA基础生物技术已被开发用于预防和治疗传染病，美国食品药品监督管理局（FDA）最近授权了两种基于脂质纳米颗粒的mRNA疫苗紧急使用，这代表了mRNA治疗应用的一个重要里程碑。在这篇文章中，作者开发了一种肺部选择性的脂质纳米颗粒，高效地向小鼠肺部递送编码广泛中和抗体的mRNA，实现了在预防和治疗SARS-CoV-2变体感染方面的显著疗效。

研究人员通过筛选接种灭活疫苗（BBIBP-CorV）的个体血浆样本，从中选择了具有高中和滴度的六个个体，利用荧光激活细胞分选（FACS）分离出了针对SARS-CoV-2受体结合域（RBD）的特异性记忆B细胞，并获得了118种RBD特异性单克隆抗体（mAb），其中20种对SARS-CoV-2具有强力的中和活性。

中和性单克隆抗体的选择和评价示意图

研究团队确定了8-9D Fab与Omicron BA.5刺突蛋白外域复合体的冷冻电镜结构，发现8-9D Fab与刺突蛋白受体结合域（RBD）结合时，存在两种主要构象，一种是刺突蛋白展示两个“向上”的RBD，每个RBD都绑定了一个8-9D Fab。每个8-9D Fab与RBD的结合面积为1140 Å²，约60%由重链贡献，40%由轻链贡献，24个RBD残基与8-9D Fab直接接触，形成多个氢键网络，有助于8-9D Fab与RBD的强烈相互作用。在病毒中和实验中，8-9D显示出对大多数SARS-CoV-2变体（包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda、Mu、Kappa、Eta、Iota、Epsilon、Zeta和Omicron BA.4/5）的强大中和活性，Omicron变体的多个突变位于8-9D的表位上，这些结构细节有助于解释8-9D的广谱中和活性。

迄今为止，已有针对Alpha、Beta、Delta及少量针对Omicron变体的广谱中和抗体被报道，这些抗体大多可归类为针对RBD的Class I类型，其共同特点是具有大表位面积、强结合亲和力、针对保守的疏水口袋，并能通过建立新的相互作用适应多种突变。

虽然8-9D、CB6和B38等抗体共享类似的表位，但它们对同一突变体的中和活性不同，如CB6和B38对Beta和Omicron变体中的K417N突变敏感，而8-9D能通过与N417生成新的氢键来维持与RBD的亲和力。

单克隆抗体8-9D的结构表征

肺部选择性mRNA编码的广泛中和抗体可直接在肺部诱导对SARS-CoV-2的保护。肺部选择性脂质纳米颗粒（LNPs）通过调整表面电荷实现了器官特异性递送，正电荷的LNPs主要在小鼠肺部积累，而近中性LNPs则主要在肝脏积累。

研究结果显示，经静脉注射后，肝脏选择性LNPs在小鼠腹部产生强烈荧光信号，而肺部选择性LNPs则在胸部产生荧光信号，显示出不同的器官选择性递送。此外，两种器官选择性LNPs均展现出良好的稳定性和特异性器官递送能力。

器官选择性脂质纳米颗粒系统的表征

随后，研究人员通过将编码8-9D的mRNA利用肺部选择性LNPs递送给K18-hACE2小鼠，实现了对SARS-CoV-2 Beta变体和Omicron BA.2的有效预防，显著降低了小鼠气管和肺部的病毒载量，并几乎完全防护了Beta变体感染，对Omicron BA.2株感染也实现了极高效的防护。

研究人员还发现，即使在感染冠状病毒后24小时内进行肺部选择性LNPs@mRNA8-9D的治疗，也能实现接近100%的保护效果，减轻了在小鼠模型中，SARS-CoV-2感染所引发的疾病。

8-9D mRNA在SARS-CoV-2动物模型中的保护作用

综上所述，这项研究成功确定了与8-9D Fab复合的Omicron BA.5刺突蛋白的冷冻电镜结构，表明8-9D可作为一种Class I RBD靶向抗体，高亲和力地阻止ACE2与RBD的结合。此外，肺部选择性mRNA递送系统同时具有安全性和高效性，为针对SARS-CoV-2感染和其他呼吸道疾病的被动免疫提供了重要参考。

参考文献：Tai W, Yang K, Liu Y, Li R, Feng S, Chai B, Zhuang X, Qi S, Shi H, Liu Z, Lei J, Ma E, Wang W, Tian C, Le T, Wang J, Chen Y, Tian M, Xiang Y, Yu G, Cheng G. A lung-selective delivery of mRNA encoding broadly neutralizing antibody against SARS-CoV-2 infection. Nat Commun. 2023 Dec 5;14(1):8042. doi: 10.1038/s41467-023-43798-8. PMID: 38052844.

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