N Engl J Med 2024; 390:476-477

重度高甘油三酯血症（甘油三酯水平＞500 mg/dL[＞5.645 mmol/L]）是急性胰腺炎的危险因素，约占胰腺炎病例的10%。急性胰腺炎风险与血浆中富含甘油三酯的脂蛋白和乳糜微粒的水平成正比。美国食品药品管理局（FDA）已批准使用苯氧酸类、n-3脂肪酸和烟酸治疗严重高甘油三酯血症。然而，目前尚无证据表明降低甘油三酯的药物可降低急性胰腺炎的发病率。

载脂蛋白C3是一种糖蛋白，在肝脏和肠道中合成，由富含甘油三酯的脂蛋白携带。载脂蛋白C3可抑制脂蛋白脂肪酶的活性，减缓肝脏对富含甘油三酯的脂蛋白的吸收，从而引起高甘油三酯血症和乳糜微粒血症。volanesorsen是一种针对 APOC3信使RNA（mRNA）的反义寡核苷酸，可降低血浆中载脂蛋白C3、甘油三酯和乳糜微粒的水平。

为了评估volanesorsen对重度高甘油三酯血症患者急性胰腺炎发病率的影响，我们对三项随机对照试验的患者个体数据进行了固定效应的荟萃分析；这些试验纳入甘油三酯水平超过500 mg/dL的患者。据我们所知，在已发表的文献中，只有这三项些试验在重度高甘油三酯血症患者中评估了针对载脂蛋白C3的疗法，并报告了接受治疗的患者中急性胰腺炎的发病率。

这三项试验纳入家族性乳糜微粒血症综合征患者、重度高甘油三酯血症患者（甘油三酯水平大于500 mg/dL，高甘油三酯水平不一定由基因突变引起）和家族性部分脂肪营养不良患者，其中两项试验是国际性研究。这些患者基本代表了更广泛的重度高甘油三酯血症人群；家族性乳糜微粒血症综合征与创始人效应有关，导致白人的发病率高于其他种族和族裔群体。急性胰腺炎由独立委员会根据修订后的亚特兰大标准判定。在纳入分析的207名患者中，121人接受了volanesorsen治疗（每周皮下注射 300 mg），86人接受安慰剂治疗。随机治疗期从6个月到12个月不等，平均为8.1个月，治疗期结束后对三项试验中的患者进行了3个月随访。急性胰腺炎是三项试验的次要或探索性终点。

各试验组患者基线时的人口统计学特征和血脂状况相似。在随机分组前，volanesorsen组和安慰剂组分别有40%和51%的患者曾发生过胰腺炎，平均（±SD）空腹甘油三酯水平分别为1543±1060 mg/dL和1714±1273 mg/dL。在随机治疗期间发生急性胰腺炎的患者中，volanesorsen组有2人（2%），安慰剂组有9人（10%）（比值比，0.18；95% CI，0.04~0.82）。在随机治疗期间，11位急性胰腺炎患者中有10位在随机治疗前发生过胰腺炎。

Kaplan-Meier分析结果显示，在随机治疗期间，volanesorsen组和安慰剂组未发生急性胰腺炎的患者比例差异显著。各项试验的数据与荟萃分析结果的方向一致。试验开始4个月后，即甘油三酯水平最低时，volanesorsen组未出现急性胰腺炎病例，而安慰剂组在整个随机治疗期间都出现了急性胰腺炎病例。在试验期间的任何时候，volanesorsen组121名患者中有102人（84%）的甘油三酯水平低于500 mg/dL，而安慰剂组86名患者中有30人（35%）的甘油三酯水平低于500 mg/dL。

图1. 急性胰腺炎的Kaplan-Meier分析