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Nature：减肥药还有另一个超能力：抑制炎症；为阿尔茨海默病等的治疗带来希望

临床研究

2024-02-12

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Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：GLP-1R激动剂；抑制炎症；Nature

近年来，新一代抗肥胖药物由于其治疗糖尿病和减轻体重的显著效果而受到广泛关注。

甚至，Science杂志将2023年年度突破性药物授予GLP-1产品

Science杂志坚定地将“年度突破性药物”授予GLP-1产品；领头公司市值，超过其母国国内生产总值。。。

然而，这些药物似乎还具有一个不太为人所知的超能力：抑制炎症、尤其是中枢神经系统炎症。

研究显示，被归类为GLP-1受体激动剂的药物（包括Mounjaro和Wegovy等品牌）能够在肝脏、肾脏和心脏中减少炎症。更引人注目的是，这些药物甚至能够在大脑中减轻炎症，这使得科学家们希望这些化合物能够用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病，这两种疾病都以大脑炎症为特征。

2024年1月26日，Nature杂志新闻版面对GLP-1R激动剂的抗炎研究做了综述【1】。

目前获批的GLP-1受体激动剂，主要包括作为Wegovy（治疗肥胖）和Ozempic（治疗糖尿病）市场推广的semaglutide（丹麦诺和诺德研发），以及作为Mounjaro（治疗糖尿病）和Zepbound（治疗肥胖）市场推广的tirzepatide（美国礼来研发），这些药物模仿一种名为胰高血糖素样肽1（GLP-1）的肠道激素。

GLP-1受体激动剂作用于大脑以抑制食欲，此外还控制着血糖水平。但近几年的一系列发现展示了这种激素及其模拟物抑制炎症的能力，这种炎症是由免疫细胞和免疫系统化学物质的大量涌入所引起的。

在一项实验中，一种名为liraglutide的GLP-1受体激动剂减轻了带有脂肪肝的小鼠的肝脏炎症。在人类的初步研究中观察到了类似的效果。在其他对小鼠的实验中，liraglutide在肾脏和心脏中展现了抗炎潜力。并且，GLP-1本身在肥胖和糖尿病小鼠的脂肪组织中减少炎症。

科学家们注意到了一个潜在线索：在激素及其模拟物减少炎症的许多组织中，GLP-1受体在免疫细胞中很少，但在大脑中却很丰富。

为了测试神经系统的作用，研究小组首先在小鼠体内诱导系统性炎症。“多种GLP-1药物使这些小鼠的状况得到改善，并减少了炎症，”Drucker说。但当研究人员使用遗传方法或药物阻断动物大脑中的GLP-1受体时，GLP-1药物不再减少多个组织的炎症。这些发现发表在Cell Metab杂志上。

这些药物抗炎作用的发现对于治疗神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病，具有重大前景。

这两种疾病都以目前的疗法无法有效针对的神经炎症为特征。在这两种疾病中，病理性蛋白质（例如，阿尔茨海默病中的β-淀粉样蛋白和帕金森病中的α-突触核蛋白）与大脑中的某些受体相互作用，引发一系列导致炎症的事件。

在更早的一项临床试验中，一种名为exenatide的GLP-1受体激动剂使患有帕金森病的人的运动能力比安慰剂组有更大的改善【3】。

目前正在对更大人群的帕金森病患者评估该药物，并应在今年结束。与此同时，至少有两项临床试验正在测试semaglutide作为早期阿尔茨海默病的治疗方法。

编者按：

GLP-1R激动剂在治疗糖尿病、减肥、进而扩展到更广泛的疾病中，是最近5年最重要的医学进展之一。

GLP-1药物用于治疗与炎症相关的疾病的可能性可以进一步扩大，尤其是考虑到这些药物缺乏重大副作用。

美国国立卫生研究院药理学家 Nigel Greig 表示表示：“有这么多全身性疾病存在炎症成分，”，如果没有有效的治疗方法，尝试使用这些药物对抗这些疾病是有意义的。

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参考文献：

【1】 https://www.nature.com/articles/d41586-024-00118-4

【2】 Wong CK, et al. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metab. 2024 Jan 2;36(1):130-143.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.009.

【3】 Athauda D, et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1664-1675. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31585-4.