作者：龙靖淼

真实世界数据（Real-world data, RWD）是传统临床试验之外收集的数据，可包括电子病例、患者注册登记数据、医保数据等。真实世界证据（Real-world evidence, RWE）则是基于这些数据的分析与总结。

近年来，发布的RWE报告显著增加，在PubMed中对术语“真实世界数据”、“真实世界证据”和“注册登记”的检索显示，2002年至2016年间引用量增加了600％（从每年2,435次引用到每年14,956次引用）。

以肿瘤领域为例，历年来，RWD常被用于回答与癌症发病率和死亡率趋势、诊疗质量及可及性、罕见癌症的结局、以及一般人群中罕见病与毒性的发生率等。人们越来越关注利用真实世界数据来研究治疗的有效性（即疗效比较研究，comparative effectiveness research, CER）。本文着重强调读者在解读这些研究时要注意的问题。

疗效比较研究是一种观察性研究，旨在比较非随机分配的两组或多组真实世界中患者的治疗结局。虽然这些研究可以为临床实践所关心的结局提供重要见解，但仍需要在现有证据下仔细设计和考虑这些研究。对这些研究的解读应该与临床试验同样严格。

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利用真实世界数据做好研究：聊聊热门的疗效比较研究（CER）

真实世界研究最大的局限是选择偏倚。真实世界的治疗方案的选择，很大程度上受患者基线特征的影响，因此这些不尽相同的患者内部特征反过来会影响患者的治疗结局。

虽然利用一些统计方法可以减少这种偏倚（如，多变量回归分析，倾向评分分析等），但也只能应用于已知和已测得的变量，仍然存在残留混杂，并且会高估实际效果。

鉴于这些不足，我们建议，对于疗效比较研究，应当分不同的等级情景考虑结果。

最高级的情景是：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）证明存在效力（efficacy），并通过真实世界数据证明这种效力在实际的临床事件中也有效果（effectiveness）。RCT是评估新药的金标准，处于循证医学的最高层级。RCT的优势在于通过随机化实现高度的内部真实性。 

然而，大多数RCT具有严格的纳入标准，可能排除人群的几个重要亚群体（例如，老年患者和合并症患者），这也会限制外部真实性（即普遍性），导致很难确定在存在群体差异的现实世界中哪些患者能够真正受益。这时候RWE可以增加RCT获得证据的可信度。例如，在获得关键性随机对照试验的结果后，通过真实世界数据，在不同人群中使用不用的分析方法证实了RCT的结果。

但是，RCT的结果与真实世界证据的结果也可能不一致（比如RCT选择的患者年龄、病情与实际临床诊疗不同）。 这些“阳性”或者“阴性”的真实世界研究结果，与理想情况下的RCT研究结果同样重要，都能回答新疗法在现实世界中是否获益这个重要问题。

第二种情况，当RCT提供了理想情况下的有效性证据，但把握度不够时，真实世界证据可以作为补充，但仍不能替代大型III期RCT试验。 

例如，几项针对膀胱癌辅助化疗的小型RCT结果表明治疗结局有所改善，但是缺乏明确的证据。这种情况下，Galsky等人使用国家癌症数据库对5,653名患有病理性T3 / T4和/或淋巴结阳性的膀胱癌患者进行了观察性研究。利用倾向评分分析，他们发现辅助化疗与提高总生存期有关。此外，疗效也见于所有亚组，包括年龄超过70岁的患者，而这些患者在随机对照试验中往往代表性不足。这项研究和类似的研究是对现有证据的有价值的补充，并提供了进一步证据表明辅助化疗是一种合理的治疗措施。

第三种情况是，前期RCT表明缺乏疗效。这种情况下，我们认为结果无效的先验风险太高了，不应进行真实世界研究。贝叶斯逻辑表明，与拥有RCT证据支持的真实世界研究相比，真实世界研究结果有效但没有RCT证据支持，很有可能是人为因素所致。

举个例子，Casadaban等人报道了一项基于人群的研究。该研究评估了 辅助化疗对于II 期结肠癌的有效性，发现辅助化疗可以提高18%的5年生存率。但先前的RCT和大型Meta分析均未发现辅助化疗可显著延长II期结肠癌的总体生存期。

分析Casadaban的研究后发现，该研究没有调整合并症及其它偏倚。这些方法学上的缺陷，再加上之前RCT并无证据表明辅助化疗有效的事实，表明该真实世界研究得到的证据可能更多是偏倚所致，而不是辅助化疗的真实疗效。

尽管真实世界数据可以为现实世界中治疗的益处提供有价值的见解，但是也要认识到，这种研究设计存在固有的局限性。理想情况下，疗效比较研究在存在RCT疗效证据的情况下最适用。RCT证据不足的环境中，也可以提供补充信息。值得注意的是，临床医生不应仅仅依靠RWE就采用新疗法，尤其是当RCT缺乏疗效证据时。

参考文献：J Clin Oncol. 2019; 37(13):1047-1050.

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