作为具有千亿市场的明星产品，PD-1类药物自上市以来引发行业热烈关注，截至目前，国内已上市的国产PD-1类产品超10款。
从2023年营收来看，百济神州的替雷利珠单抗以38.82亿元的销售额领先；恒瑞医药尚未公布2023年财报，从院内销售额数量来看，自2021年开始卡瑞利珠单抗销售额开始下滑，2023年院内销售额达13.5亿元，同比增加2%；复宏汉霖的斯鲁利单抗以230%的增速实现2023年11亿元收入；乐普生物的普特利单抗增速为551%，实现营收超过1亿元；君实生物的特瑞普利单抗实现海外获批后迎来销售额增长25%达到9.19亿元。
PD-1依旧是国内药企竞争最为激烈的市场之一，面对非常“内卷”的市场竞争，联合疗法、市场拓展、价格战等等形式已经成为药企延长PD-1产品生命周期的不同方式。
为了争夺更多的“蛋糕”，国内已上市的PD-1产品都在如何行动？
国产PD-1类产品2023年销售额
备注：1.按照最新汇率计算，1 美元 ≈ 7.2338 人民币；
2.恒瑞医药未公布卡瑞利珠单抗和阿得贝利单抗2023年销售额，本次统计采用医药魔方的院内销售数据；
3.舒格利单抗以授权收入作为计算
寻求PD-1+ADC疗法，延长生命周期
PD-1免疫疗法联合ADC已经成为肿瘤治疗新模式，得到跨国药企和本土药企的强烈关注。2023年4月，FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda与ADC 药物Padcev组合疗法，用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者，这是首款获批该适应症的“PD-1+ADC”的联合疗法，也开启了 “PD-1+ADC”联合疗法临床运用。已上市的国产PD-1抗体联合ADC共开展的临床研究超过20项，君实生物、康方生物、百济神州等企业均在布局，其中君实生物的布局数量最多；从时间线来看，已上市国产PD-1抗体开启ADC联合疗法的临床研究大都从2023年开始；今年以来，也有多个PD-1产品陆续注册相关临床研究，如特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗均与维迪西妥单抗联合开展尿路上皮癌、胃癌、膀胱癌等适应症的临床研究。君实生物布局的PD-1+ADC临床研究数量最多，特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗在探索乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌的治疗，联合君实生物自己的ADC产品JS107拟用于胰腺癌治疗，联合荣昌生物靶向MSLN（间皮素）的ADC药物RC88探索治疗实体瘤的效果。特瑞普利单抗联合HER2 ADC维迪西妥单抗治疗HER2表达胃癌的临床1期研究结果显示：在24例接受RP2D治疗的GC/GEJC患者中，客观缓解（ORR）为50%，中位无进展生存（PFS）为6.2个月，中位总生存（OS）为16.8个月；其中HER2阳性和HER2低表达人群均观察到了临床获益，ORR分别为56% vs 46% , PFS分别为7.8个月 vs 5.1个月。与RC48单药应用的历史数据相比，均有明显提升。最常见的3级不良事件是中性粒细胞计数减少和白细胞计数减少。
作为国内PD-1商业化龙头企业，恒瑞医药手握PD-1、PD-L1两款商业化产品，同时拥有众多ADC管线（涉及靶点HER2、TROP2、Claudin 18.2），目前已经开展多个PD-1+ADC相关临床研究。4月8日，国家药品监督管理局批准恒瑞医药阿得贝利单抗注射液联合SHR-A1811和化疗用于HER2表达晚期胃或胃食管结合部腺癌的1b/2期临床研究。注射用SHR-A1811是以HER2为靶点的ADC，2024年2月该产品用于既往至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌适应症被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种。卡瑞利珠单抗联合维迪西妥单抗开展针对胃癌、尿路上皮癌的临床研究，联合trastuzumab rezetecan开展三阴性乳腺癌的临床研究。在肿瘤领域，发挥“IO+ADC”优势进行创新布局是信达生物的重中之重。信迪利单抗联合ADC药物的临床研究数量约4项，是布局PD-1联合ADC临床研究数量较多的产品之一。信迪利单抗联合IBI343拟用于治疗胃癌的临床2期研究，计划招募25人，该研究首次公示日期是2023年11月。IBI343是基于创新定点偶联TOPO1i技术平台设计的重组人源抗CLDN18.2 ADC，DAR值为4，独特的差异化分子设计带来更宽的治疗窗口，且具备显著的旁观者效应。IBI343是全球首款进入3期临床阶段的Claudin 18.2 ADC新药。信迪利单抗联合维迪西妥单抗拟用于胃癌的治疗，该2期研究首次公示日期为2024年1月。2023年6月，信达生物与荣昌生物达成临床合作，探索信迪利单抗注射液分别与RC88、RC108开展联合用药的临床研究。RC88是荣昌生物靶向MSLN的ADC药物，RC88与PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂类药物联用能诱导免疫原性细胞死亡的发生，释放一系列信号分子进一步激活T细胞，增强肿瘤免疫反应，协同产生更强的抗肿瘤作用。RC108是荣昌生物靶向c-MET的ADC药物，初步结果显示RC108单药对c-MET表达的实体瘤具有抗肿瘤活性，安全性可控。信迪利单抗曾与tusamitamab ravtansine（IBI126）开展治疗CEACAM5表达阳性晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌的临床研究。IBI126是信达生物引进自赛诺菲的一款靶向癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）的ADC药物。2023年12月，赛诺菲停止tusamitamab ravtansine的全球临床开发计划，因为IBI126作为单药在2L非小细胞肺癌3期试验未达到主要终点。因此，在中国该联合疗法治疗非鳞状非小细胞肺癌的临床研究也终止。康方生物的卡度尼利联合维迪西妥单抗在胃癌、尿路上皮癌、宫颈癌、肌层浸润性膀胱癌等适应症开展临床研究。这些临床研究的首次公示日期最早在2023年10月。普特利单抗+MRG003：进入临床2期阶段，在鼻咽癌、头颈鳞癌上观察到优异的疗效数据。普特利单抗+MRG002：进入临床2期阶段，联合治疗尿路上皮癌早期患者，持续用药长达一年以上，且没有出现严重不良反应，有更宽的安全窗。根据乐普生物在2023年年报，已将“实现PD-1销售收入实现稳步增长，提前布局ADC联合PD-1适应症市场”作为2024年度目标之一。
国产PD-1：适应症不断获批，4款纳入医保
截止目前，国产PD-1产品共获批超10个癌种，51个适应症。霍奇金淋巴瘤、鳞状非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、非鳞状非小细胞肺癌是获批数量较多的适应症。肾细胞癌、小细胞肺癌、结外NK/T细胞淋巴瘤目前分别只有1款药物获批，分别对应特瑞普利单抗、斯鲁利单抗、舒格利单抗。百济神州的替雷利珠单抗共获得NMPA批准12项适应症，其中11项目纳入医保，是目前国产PD-1中获批适应症最多且适应症纳入医保数量最多的产品，医保纳入广泛覆盖肺癌、肝癌等我国高发癌肿。自替雷利珠单抗2019年底获批以来，全球销售额累计约100亿元，是国产PD-1药物中销售额前三产品，未来销量可期。4月7日，君实生物的特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗中高危不可切除或转移性肾细胞癌患者的新适应症上市申请获得批准，这是特瑞普利单抗在中国获批的第8项适应症，也是我国首个获批的肾癌免疫疗法。1月，特瑞普利单抗斩获的适应症是用于可切除非小细胞肺癌患者围手术期治疗，成为国产首个、全球第二个获批的肺癌围手术期免疫疗法。在2023年医保谈判中，特瑞普利单抗新增3项适应症（鼻咽癌、食管鳞、非小细胞肺癌），目前已有6项适应症被纳入医保。特瑞普利单抗目前约12个适应症在临床3期开发中，君实生物表示未来重点推进特瑞普利单抗针对大适应症和领先适应症的3期注册临床的数据读出，在中国冲刺10项适应症。信迪利单抗2018年12月24日在中国大陆获批上市，目前已获批7项适应症并全部纳入国家医保目录，涵盖非鳞状非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤。目前，信迪利单抗单药用于含铂化疗失败的晚期鳞状非小细胞肺癌二线治疗的3期临床研究达到主要终点。卡瑞利珠单抗目前已在中国获批9项适应证，涵盖非小细胞肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤5大癌种。并且，其获批适应症全部纳入医保。同时也是目前唯一肝癌一线、二线均获批适应症且纳入医保的免疫检查点抑制剂。在国产已上市PD-1产品中，卡度尼利和赛帕利单抗是唯二获批宫颈癌适应症的PD-1产品。然而这两款产品还未纳入最新医保目录，此外，复宏汉霖的斯鲁利单抗、乐普生物的普特利单抗、正大天晴/康方生物的派安普利单抗，以及PD-L1产品恩沃利单抗、舒格利单抗均未纳入医保。目前，斯鲁利单抗已经获批4项适应症，其中3项为一线治疗。虽然斯鲁利单抗目前不能进行医保报销，但是，因病无力承担全部治疗费用的中国大陆患者可申请慈善赠药援助。未来如要争取更多的市场，积极推进国产PD-1类产品纳入医保是必然选项。在康方生物2023业绩电话会上，CEO夏瑜表示，其PD-1产品卡度尼利单抗进入医保是必然的，会积极准备进入医保的材料。
国产PD-1获批适应症梳理，数据来源于医药魔方
备注：获批适应症未区分治疗线数，且未列举获批适应症的具体情况
随着PD-1赛道竞争愈演愈烈，拓展海外市场，将国产PD-1送出过国门，将成为国产PD-1市场后续增长的主要动力。
从海外临床试验布局来看，替雷利珠单抗布局171项位居国产已上市PD-1首位，在美国布局临床试验超过80项，远远超过同行。赛帕利单抗和特瑞普利单抗布局数量超20。斯鲁利单抗、信迪利单抗在美临床试验数量分别为6和8，且均处于临床3期。目前普特利单抗尚未开展海外研究。替雷利珠单抗是国内PD-1领域首个出海的产品，2023年9月，替雷利珠单抗在欧盟获批上市。2024年3月15日，该产品首次在美国成功上市，作为单药治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/L1抑制剂）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。截止目前，替雷利珠单抗已有3项适应症在美申报上市，FDA也在评估该药物作为一线疗法，用以治疗不可切除、复发、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者，以及局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的监管申请，这些审评预计分别在2024年7月和12月会获得结果。同时，替雷利珠单抗目前海外临床研究布局超过170项，在美超过80个。特瑞普利单抗是首个在美获批上市的国产PD-1，2023年产量同比增加36.53%至152.07万支，实现营收9.19亿元，同比增加25%。目前，君实生物还在推进特瑞普利单抗在其他国家的注册审批，除了热门的欧美市场，君实生物也在拓展中东、北非、东南亚等新兴市场。2024年2月，新加坡受理瑞普利单抗治疗鼻咽癌的上市申请。目前，君实生物为特瑞普利单抗搭建的全球商业化网络覆盖超过50个国家。继替雷利珠单抗、特瑞普利单抗之后，派安普利单抗是海外研究进度最快的国产PD-1单抗。康方生物/中国生物制药于2021年5月向FDA提交了派安普利单抗三线治疗转移性鼻咽癌的BLA。该BLA将在实时肿瘤审评（RTOR）新政下进行审评。提交上市申请至今已有3年时间，派安普利单抗仍未在美国获批。2022年4月，康方生物将该药物新加坡、马来西亚等11个国家的海外销售额权益卖给Specialised Therapeutics。在美临床3期：卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、斯鲁利单抗、赛帕利单抗恒瑞的卡瑞利珠单抗在海外布局了6项临床研究，主要集中在肝细胞癌，在美作为一线疗法用于肝细胞癌治疗的临床3期研究已于2023年6月经完结。下一个在美上市的国产PD-1单抗想必要在派安普利单抗和卡瑞利珠单抗之间产生。信迪利单抗在海外布局8项临床研究，最高阶段在临床3期，用于食管鳞状细胞癌治疗。斯鲁利单抗在海外布局10项目临床研究，其中9项处于临床3期。预计2025年完成在美国针对小细胞肺癌治疗的3期研究。康方生物在2022年将卡度尼利的海外权益以总额50亿美元的价格卖给美国Summit公司。2023年康方生物实现总营收45.26亿元，较上年增长440%，其中净利润从上年亏损14.22亿元转为年度盈利19.42亿元，康方生物实现扭亏为盈的关键，是有一笔来自Summit Therapeutics 29.22亿元的授权收入。目前卡度尼利在海外布局7项临床研究，最高研究阶段在临床2期。其中在美国有2项，预计在2025年8月完成针对神经内分泌肿瘤/宫颈癌的临床2期研究。早在2020年，基石药业将舒格利单抗的海外权益授权给美国EQRx公司，而在2023年5月，EQRx公司宣布终止此前与基石药业达成的合作，舒格利单抗的权益再次回到了基石药业手里。目前，舒格利单抗在海外进行3项临床研究，全部由基石药业发起，最高研究阶段是临床2期。
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