2016年9月，1例58岁的三体12，无IGHV突变（VH4L）CLL患者CNSi复发。该患者既往接受过6疗程FCR、6疗程R-苯达莫司汀和4疗程R-DHAP的治疗。磁共振成像（MRI）显示双侧额叶室周病变和L4-L5脑膜受累，脑脊液（CSF）免疫表型显示淋巴细胞（90%）为不典型的CLL表型[CD19+sIgk+（dim）CD23+/-（32%）CD5-CD20-]，无证据表明存在CNS外受累。该患者接受伊布替尼和IT化疗（阿糖胞苷+甲氨蝶呤）治疗，有治疗反应。伊布替尼治疗后10个月于2017年7月疾病进展，MRI见腰骶部和圆锥区存在明显信号（图1A），CSF免疫表型证明为单克隆B淋巴细胞，与初诊时相符，CT检查无全身疾病复发证据。

患者开始接受Venetoclax和IT化疗（阿糖胞苷70mg+甲氨蝶呤15mg），Venetoclax剂量逐渐递增直至达全量，6次ITs在剂量上升期，3次ITs在全量后。每次腰穿均行CSF理化、形态学和流式细胞术检查，Venetoclax治疗1个月后CSF正常，2017年11月复查MRI（图1B），至2018年9月Venetoclax治疗仍在继续。

Venetoclax全量治疗3个月后，血浆中药物浓度达稳态，于2017年11月和12月在口服Venetoclax 400mg后2小时和23小时抽取6份血液和CSF标本。采用液相色谱-串联质谱技术，测定血浆和CSF中Venetoclax含量，给药后2、23小时的Venetoclax血药浓度，即Cmax和Cmin分别为1.2和0.52μg/mL，同时CNS中的药物浓度分别为2.8ng/mL和1.5ng/mL，CSF浓度与血浆浓度比为0.1%，相当于血浆中未结合形式存在的游离药物，也就是可进入CNS中的药物成分。CSF的药物谷浓度为1.5ng/mL，接近于体外培养的CLL细胞暴露于Venetoclax 24h的IC50（1.9nM，1.6ng/mL）。因此，可合理推测该剂量可有效抑制CNS的肿瘤生长，长期治疗使得癌细胞持续暴露于有治疗活性的Venetoclax中。

这是首次观察到Venetoclax可穿越血脑屏障，且CSF中药物浓度接近CLL的IC 50。因此，Venetoclax联合IT治疗CLL及其CNSi具有潜在疗效。当然，IT治疗对CNS疾病清除同样具有重要作用，特别是治疗初始阶段，与Venetoclax具有协同作用，但在长期治疗中Venetoclax可能发挥着更重要的作用。Venetoclax的血脑屏障穿透性及其在恶性血液疾病中的广泛作用，可能会为疾病的CNS侵犯提供新的治疗方法。

图1  伊布替尼治疗期间疾病进展和Venetoclax治疗4个月时的脊髓MRI，此图为注射钆造影剂后腰椎（左）和胸椎（右）的T1加权像。（A） 伊布替尼治疗疾病进展时的脊髓MRI：强化的损害累及腰骶神经根（红色圆环）、圆锥（红色箭头）和脊髓背侧硬膜囊（虚线红色圆环）；（B） Venetoclax 治疗4个月时的脊髓MRI：既往病变已不能检出