臧爱民

主任医师，教授

河北大学附属医院肿瘤内科主任
第一批保定市市管优秀专家
河北省教育厅肿瘤学重点学科带头人
河北省卫计委肿瘤内科重点专科带头人
河北省肿瘤放化疗机制与规程研究重点实验室 主任
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会 常委
河北省抗癌协会 常务理事
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会 主任委员       
河北省抗癌协会肿瘤心理专委会 副主任委员  

               

贾友超

副主任医师，肿瘤学博士

河北大学附属医院肿瘤内科副主任
淋巴瘤亚专业负责人
河北大学硕士生导师
作为Sub-I参与多项国内外临床试验
河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
2017年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生

20多年前，利妥昔单抗的问世刷新了淋巴瘤治疗策略。证明以淋巴瘤细胞表达的细胞表面分子为靶点的治疗可以改善患者的预后，因此研制了针对其他抗原的单克隆抗体，但到目前为止，单独应用的疗效是有限的。更有趣的是，仍在开发新的抗CD20抗体，并探索了几种可提高这类抗体治疗活性的方法，并最终可能将这类方法应用于其他单克隆抗体。针对几个新的或旧的靶点，另一种热门的途径是抗体药物偶联物(adc)或免疫结合物。我们将在这里简要回顾一些目前针对旧靶点的临床试验进展。 

利妥昔单抗的疗效及其在治疗B细胞恶性肿瘤的应用，促使利妥昔单抗生物仿制剂的发展(最近在许多国家批准),也促进了针对不同CD20抗原表位或增强补体依赖性细胞毒性(CDC),抗体依赖细胞细胞毒性(ADCC),或直接杀伤细胞的其他CD20抗体的研发。虽然许多抗CD20克隆体已经开发出来，有些还进行了早期研究，但目前只有少数应用到临床中。

Ofatumumab被批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL),但在联合化疗治疗复发弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL) (NCT01014208)或单药治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)或其他惰性淋巴瘤(NCT01200589)的三期临床实验中均无获益。

Obinutuzumab是一种2型糖苷工程抗CD20抗体，已在大多数淋巴瘤亚型中显示出一定的临床活性，但只有对FL患者进行的研究显示明显的疗效，从而获得了卫生当局的批准。在一项随机研究中，比较了苯达莫司汀单药与苯达莫司汀联合obinutuzumab并应用obinutuzumab维持治疗对利妥昔单抗耐药患者的疗效，实验组的无进展生存(PFS)和总体生存(OS)获益显著。GALLLIUM三期临床研究显示，对于未治疗的FL患者，联合化疗显著改善PFS，而对于边缘区淋巴瘤患者，在同一研究中没有观察到任何获益。GOYA研究未能证明obinutuzumab与利妥昔单抗联合CHOP在DLBCL患者一线治疗中的优越性。Obinutuzumab在不同的B细胞淋巴瘤(该抗体在CLL中也显示出疗效优于利妥昔单抗)中疗效不同的原因尚不清楚。

ublituximab是另一种治疗CLL的2型糖苷工程抗CD20抗体，但仅对其作为单一药物或与不同药物联合使用治疗淋巴瘤患者的初步结果进行了介绍，目前没有随机研究评估ublituximab与其他抗CD20抗体的疗效的差异。

令人沮丧的是，尽管利妥昔单抗和其他几种抗CD20抗体已有20多年的研究经验，但我们仍不清楚其疗效差异的确切机制以及此类药物的耐药机制。虽然一些抗CD20抗体，如obinutuzumab，在体外实验中其抗体依赖细胞毒性或直接杀伤细胞作用明显优于利妥昔单抗，但这种差异并没有转化为临床研究的获益。一种新的抗CD20药物不太可能克服目前这些药物的局限性，于是研究人员已经将目光转向抗CD20与其他非化疗药物的联合治疗(见下文)。

上世纪80年代末研究探索了裸蓖麻毒素结合的或封闭的抗CD19抗体，这种抗原目前正处于CD19定向嵌合抗原受体(CAR) T细胞的主要阶段。然而，一种带有Fc糖化工程部分的抗CD19抗体(MOR208)也正在研究中，该抗体可增强ADCC和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。该抗体似乎也在体外对诱导直接细胞毒性的B细胞受体信号通路发挥一些直接活性。我们对92例R/R DLBCL、FL和MCL患者进行了单臂2期研究，反应率从26% (DLBCL)到29% (FL)不等，少数患者的反应时间较长。主要毒副反应为输注相关反应和中性粒细胞减少(发生各级的占12%，发生3/4级中性粒细胞减少的占9%)。该药物的两个注册项目正在进展中:其中一项随机研究，对比了在R/R DLBCL (NCT02763319)中，MOR208联合苯达莫司汀与利妥昔单抗联合苯达莫司汀及MOR208联合来那度胺（NCT02399085）之间的疗效对比。最新研究的初步结果显示，72名患者的总体反应率(ORR)为58%，完全反应率(CRs)为33%(中位年龄为72岁，既往接受过治疗的中位治疗线数为2线)，研究的最终结果预计将在未来几个月公布。

其他抗CD19抗体，裸抗体或带有毒素的抗体(特别是SAR 3419, NCT01472887, SGN‐CD19A, NCT01786096)已经被研究过，尽管它们有一些有意义的治疗作用，但后续的研究没有再进行下去。

 CD37是一种四聚体蛋白，在大多数B细胞和T细胞恶性肿瘤中均有表达，在过去十年中，针对该抗原的几种化合物已被研究，如otlertuzumab (NCT00614042)或BI 836826 (NCT01403948)，以及一些针对该抗原的ADCs。最近，一种放射免疫偶联物已被研究出来，由鼠单克隆抗体HH1(抗人CD37)和螯合到DOTA(一种化学接头)的β‐发射同位素镥‐177 (t/2 = 6.7天)组成。基于1、2期研究中获得的结果，目前正在进行一项针对已经接受过二线治疗且对利妥昔单抗耐药的FL患者的临床试验(NCT01796171)。

目前已有几个抗体药物偶联物被批准用于霍奇金淋巴瘤和CD30+ T细胞淋巴瘤(武田-维布妥昔单抗)、在白血病领域((gemtuzumab and inotuzumab ozogamycin)和实体肿瘤领域(在乳腺癌中trastuzumab emtansine 和 Ado‐trastuzumab emtansine)。但目前许多新的药物正在开发中，并进行技术改造，旨在改善影响ADC活性的三个关键参数:抗体本身，增强靶点选择性和结合后的有效内化，连接物稳定性好，避免细胞毒性药物的过早释放，以增强细胞毒性的效力。

最近，一种名为moxetumomab pseudotox的免疫毒素被批准用于R/R毛细胞白血病患者，这种免疫毒素由针对CD22的单链可变片段(scFv)组成，并与截断的假单胞菌外毒素(PE38)融合。在一项包含80名患者的Ⅱ期研究中，ORR和CR分别为75%和41%，在达到MRD阴性的患者中保持持久反应。

Polatuzumab vedotin是一种针对CD79b的IgG1，与目前在B细胞淋巴瘤中积极开发的抗有丝分裂药物甲基金黄色葡萄球菌素相偶联(MMAE)相偶联。在R/R疾病患者中，在最佳药物剂量(2.4 mg/kg)下观察了DLBCL和FL患者的单药反应率，分别为14/25和7/15。毒性主要包括3级和4级中性粒细胞减少症和神经毒性。一项评估在复发/难治性患者中polatuzumab与B-R方案（利妥昔单抗-苯达莫司汀）联合的随机Ⅱ期研究显示，在不同淋巴瘤组织学类型中结果并不一致：虽然polatuzumab似乎并没有提高B R方案在FL患者中的疗效，但在DLBCL组联合方案显著提高RR(40% vs 15%),PFS(中位6.2个月vs 2个月)和OS(11.8个月vs 4.7个月)。Polarix研究(NCT03274492)目前调查了在DLBCL患者一线治疗中polatuzumab vedotin与R‐CHP(R‐CHOP省略长春新碱)联合应用的情况。

Pyrobenzodiazepines (PBDs)代表了一类新的抗有丝分裂的抗生素，能够与DNA结合形成二聚体，在皮摩尔浓度级别即有活性，并且对MDR1介导的泵出机制不敏感，尤其在临床前研究中展现出良好前景。Loncastuximab tesirine (ADCT‐402)靶向CD19，在动物模型中，这种抗体药物偶联物比使用微管蛋白结合物(maytansinoid and auristatin)的靶向CD19 的抗体药物偶联物更有效。在临床前模型中也观察到了旁观者效应。一项大规模的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT02669017)已在进行，在R/R DLBCL患者中初步结果显示应答率为53/132(40%)，其中29例(22%)达到CR。目前DLBCL的一项关键研究(NCT03589469) 正在进行。另一项PBD二聚体偶联的抗体药物偶联物MEDI7247，靶向ASCT2 (SLC1A5),即多通道Na+依赖的中性氨基酸转运蛋白，在大部分DLBCL(以及其他血液恶性肿瘤)中均有表达,目前进行的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT03106428)即为针对此药物的研究。

除了直接增强免疫系统以增强抗肿瘤活性的新药物外，来那度胺等免疫调节药物最近也被引入淋巴瘤领域。虽然这些化合物被确定为靶向cereblon蛋白及其下游靶点，但它们的作用方式可能更为复杂，它们可以修饰蛋白质的降解，并且不仅对肿瘤细胞起作用，而且对肿瘤细胞的微环境也起作用。我们这里不再详细介绍几年前确立的lenalidomide单药对淋巴瘤的活性，但强调其与抗CD20抗体关联的潜力，并提及该药物家族另一成员CC‐122 (avadomide)获得的初步数据。

利妥昔单抗-来那度胺联合疗法（称为“R2”方案）的治疗潜力在许多淋巴瘤亚型中得到了很好的证实， MD Anderson癌症中心的福勒和其同事进一步验证了其在FL患者中的作用。这促成了最近完成的两项针对FL患者的随机研究。Relevance试验比较了在初治FL中R2与利妥昔单抗联合化疗后续利妥昔单抗维持的效果。虽然该研究未能达到其主要终点（R2优于照组），但表明两种方案在RR和PFS方面具有相似的疗效。然而，两种方案观察到不同的毒性模式，表明R2可能是标准免疫化学疗法的替代方案。最近发表的Augment研究表明，在复发性FL中，R2优于单药利妥昔单抗。

基于这些结果，目前正在进行大量的研究来改进R2方案。基于obiutuzumab增加ADCC的潜能以及与来那度胺可能存在协同作用，一些使用obiutuzumab与来那度胺联合的研究已经开展：尽管毒性和有效性模式看起来很有吸引力，但在缺乏公开的随机比较的情况下，评估是使用不同的抗体有是否会有临床效益仍为时尚早。另一种方法是将其他药剂与R2方案联合，例如BCR抑制剂伊布替尼（NCT02077166，NCT01829568）或免疫检查点抑制剂（NCT02733042或NCT02631577，后者使用obiutuzumab而不是利妥昔单抗）。

Avadomide是另一种在淋巴瘤中开发的cereblon调节剂：这种药物已在体外被证明能促进（通过泛素-蛋白酶体途径）转录因子Ikaros（ikzf1）和Aiolos（ikzf3）的降解，这两种转录因子不仅参与B细胞存活，而且也参与T /NK细胞的激活。作为单药，Avadomide在DLBCL（GCB和ABC亚型）（NCT01421524）中间歇给药（7天中用5天）显示出一些初步的临床活性，其毒性基本上是血液学毒性。目前一些联合研究正在进行，不仅包括一线DLBCL患者（NCT03283202）中R-CHOP与Avadomide的联合研究，还包括R/R FL患者中Avadomide与obinutuzumab的联合研究（NCT0247285）。

这些最新研究是将针对两种老靶点的新药联合使用的众多例子之一。随着这些组合（和其他组合）出现的机会越来越多，迫切需要提出试验设计以快速评估这些方案的有效性，使用多臂研究和评估替代终点（如ctDNA或PET-CT），从而快速决定其未来的发展。