Gianluca Gaidano

教授

意大利诺瓦拉东部皮埃蒙特大学转化医学科血液学教授
意大利诺瓦拉东部皮埃蒙特大学及Ospedale Maggiore della Carità 血液学部门主任
欧洲血液学协会(EHA)常务理事
欧洲血液学协会(EHA)教育委员会成员
欧洲血液学协会(EHA)全球拓展计划主席
意大利血液写协会(SIE)常务理事

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高度异质性疾病，并且不是所有CLL患者在诊断时需要立即进行治疗，某些患者亚群即使不接受治疗，其生存率与正常人群接近。CLL治疗方案的选择需基于以下4种情况：无症状、初治、复发/难治、Richter综合征。

CLL的治疗进展大体分成以下三个阶段。第一阶段（1960年-2000年）细胞毒药物治疗阶段。主要包括：1）烷化剂，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯达莫司汀；2）嘌呤类似物，如氟达拉滨。以细胞毒药物为基础的联合化疗方案主要包括：CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）/CVP（环磷酰胺+长春新碱+强的松），FC（氟达拉滨+环磷酰胺）方案。第二阶段（2003年-2014年）化疗和免疫治疗阶段：在传统化疗方案中加入以利妥昔单抗（Rituximab）、阿伦单抗（Alemtuzumab）、奥法木单抗（Ofatumumab）、奥比曲妥珠单抗(obinutuzumab)为主的单克隆抗体以及酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）。第三阶段（2015年-2018年）以伊布替尼、Idelalisib（PI3K抑制剂）+利妥昔单抗、Venetoclax（BCL2抑制剂）为主导治疗的靶向治疗阶段。

长期以来，诊断和治疗的基本原则对大多数患者有效，而对特定人群的患者并非都有效。在过去，伴del(17p)或del(11q)的患者面临着对初始治疗无反应或获得缓解后不久即复发的高风险。随着一些治疗方案(如FCR方案)的应用，伴del(11q)的患者结局已有所改善，而伴del(17p)或TP53突变的患者预后仍然较差。近年来，随着BCR信号通路靶向治疗的研究进展，BTK抑制剂伊布替尼在CLL，特别是在高危CLL患者中疗效显著。

伊布替尼（Ibrutinib）是全球首个上市的BTK抑制剂，能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合（图1），从而抑制B细胞的增殖，对B细胞淋巴瘤疗效显著，尤其是对于难控制、易复发的惰性淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤（MCL）、CLL。与传统的治疗方法相比,伊布替尼表现出良好的优势,如毒副作用少、活性强、选择性高。

图1：伊布替尼在BCR信号通路中的作用位点

2019年2月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)指南2019年第3版，本次指南更新后，伊布替尼单药成为所有CLL/SLL患者一线治疗的唯一首选推荐方案（证据等级1级）。其他方案的推荐力度及证据级别均有一定程度的调整，FCR方案以及其他免疫化疗方案的推荐力度进一步降低。

RESONATE-2（伊布替尼vs苯丁酸氮芥）是2019年公布的最新伊布替尼单药研究，结果显示单药伊布替尼治疗效果明显优于苯丁酸氮芥：伊布替尼治疗中位随访5年，疾病进展（PD）或死亡风险降低86%。伊布替尼单药5年无进展生存（PFS）高达70%（显著高于苯丁酸氮芥），5年OS 伊布替尼 vs. 苯丁酸氮芥为83% vs 68%。此外，对于初治就接受伊布替尼治疗的患者OS显著更好。

在PCYC-1102/1103 IB/II期研究中，伊布替尼治疗复发CLL患者中无论IGHV的状态如何，B细胞受体抑制剂均有效。2014年ASH报道研究显示，其中对于IGHV未突变的患者，伊布替尼为基础的治疗带来的临床获益最大。

在联合治疗方面，iLLUMINATE（PCYC-1130）研究比较了伊布替尼+奥比妥珠单抗（I+G）和苯丁酸氮芥+奥比妥珠单抗（C+G）的疗效。结果显示， I+G可显著提高PFS（30月PFS为79% vs 31%）。对于无del(17p)患者，I+G治疗减少疾病进展或死亡风险74%。高危风险组的预计30个月PFS分别为77% vs. 16%，对于无del(17p)的高危患者，减少了84%的疾病进展或死亡风险。对于无del(17p)的IGHV非突变患者，与C+G组相比，I+G组的PFS改善达85%。

另有研究显示，不论是针对老年或年轻初诊患者，伊布替尼治疗均有获益。ALLIANCE研究针对老年CLL患者比较了伊布替尼和BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案的疗效，结果显示伊布替尼单药比BR方案降低了61%的疾病进展或死亡风险。E1912研究针对年轻初治的CLL患者(≤70岁)比较了伊布替尼联合利妥昔单抗（IR方案）对比FCR方案的疗效，结果显示IR方案比FCR方案降低了65%的疾病进展风险。

基于以上研究结果，2018年ASH更新的CLL当前标准治疗中伊布替尼在各年龄段及高危突变患者中均为一线治疗。具体如下图：

图2：初治CLL治疗方案选择

对于一线FCR方案治疗3年内复发的患者，常规挽救治疗的生存结局不佳。在亚组生存分析中，缓解期超过6年的患者5年OS 为71%，而缓解时间＜1年的患者，中位OS仅为13个月。一系列研究也围绕CLL二线治疗进行了探讨。研究显示，伊布替尼显著提高了TP53突变R/R CLL患者的PFS和ORR（BR方案ORR及PFS分别为7%和22%，FCR方案为35%和18%，伊布替尼为83%和80%，Idelalisib+利妥昔单抗为78%和79%，Venetoclax 为79%和72%）。2019年Blood杂志公布了RESONATE研究结果，伊布替尼单药治疗复发CLL患者3年PFS为59%，而奥伐木单抗中位PFS仅为8.1月。

靶向治疗在CLL治疗中愈发重要，新的潜在靶点也越来越多，包括NF-κB激活的靶基因治疗、NOTCH1信号通路、BCR信号转导通路。CLL一线治疗中，靶向治疗正在取代化疗，尤其对于IGHV非突变患者和老年患者，应优先选用BTK抑制剂（如伊布替尼）进行治疗。CLL二线治疗中，BCR+BCL2抑制剂已成支柱，基于BTK抑制剂的联合治疗将在未来扮演重要角色。