李涛

医师

中国人民解放军总医院/解放军医学院2017级肿瘤学专业型硕士研究生
以肺癌、乳腺癌的围手术期和晚期解救性治疗为研究方向
曾参与国家自然科学基金、军队和北京市自然基金项目
已发表论文5篇，其中SCI收录论文1篇，中文4篇
研究结果收录于中国临床肿瘤学会（CSCO）2018年会与美国临床肿瘤学会（ASCO）2019年会
任CSCO会员，中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员
业余科普作家，所撰写的科普文章单篇阅读量超过1万

在乳腺癌患者中，雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor, HER2）往往会过度表达，临床上会根据乳腺癌的患者病理组织切片中基因表达及蛋白水平将乳腺癌大致分成四类：Luminal A型，Luminal B型、HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）。

在治疗上根据不同的病理类型，有外科手术、化疗、靶向治疗、放疗、内分泌治疗等多种治疗手段为乳腺癌患者保驾护航。相对于其他癌肿来说，内分泌治疗是乳腺癌所特有的治疗方法。由于乳腺癌细胞的生长部分依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周组织中芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor,AI，阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）为不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活，从而明显降低绝经后妇女血液循环中雌激素水平。此外，还有氟维司群（fulvestrant）作为雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗的内分泌药物等不同作用机制的药物。内分泌治疗能够为手术后辅助治疗的某些特定患者免除化疗，以及通过长时间的内分泌治疗预防乳腺癌复发。还能够为复发/转移的晚期乳腺癌患者通过长期的、相对于化疗来说更加温和且方便的[MOU1] 内分泌治疗，维持病情处于暂时稳定的状态，争取到可贵的“化疗假期”，以便于化疗和内分泌治疗的交替进行，从而达到疾病的长期控制目的。

目前，对于晚期复发转移的乳腺癌患者来说，内分泌治疗可以作为一线的首选治疗，无论是美国临床肿瘤学会（American Society of Clicinal Oncology, ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）、美国国立综合癌症网络指南(National Comprehensive Cancer Network Guidelines，NCCN)，还是中国临床肿瘤学会（Chinese Cociety of Clicinal Oncology, CSCO），目前国内外共识一致推荐内分泌治疗可作为HR+/HER2–的标准治疗，但需满足以下几点：①初始治疗或复发转移后病理证实为激素受体阳性，并尽量于治疗前对复发或转移部位进行活检，评估ER、PR、HER2的状态；②肿瘤缓慢进展；③无内脏危象的患者。

细胞周期素依赖性激酶（cyclin-dependent protein kinases, CDK）4和6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展，已被证实在许多癌症中均过度表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。乳腺癌细胞中，上游的激素受体以及PI3K-Akt-mTOR等促有丝分裂的信号通路激活，从而激活下游的CDK4/6-CyclinD1复合蛋白，致使细胞周期异常，肿瘤细胞增殖，CDK4/6抑制剂能有效地通过此途径阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖（图）。其在不同的肿瘤中均有一定的活性，但在乳腺癌中活性相对较高。CDK4/6抑制剂是近三五年里冉冉升起的抗癌新秀，正迅速改变激素受体（HR）阳性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局，有效地克服或延迟内分泌抵抗的出现，为晚期患者争取更多的生存时间。

CDK4/6抑制剂的作用机制

哌柏西利（palbociclib，Ibrance，爱博新，美国辉瑞）是一种口服CDK4/6抑制剂，此外还有abemaciclib (Verzenio，美国礼来)、ribociclib（Kisqali，瑞士诺华），这两种CDK4/6抑制剂目前还未在国内上市。2018年7月31日，palbociclib作为目前唯一的此类药物，被中国国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准在中国上市，联合芳香化酶抑制剂用于HR+、HER2-局部晚期或转移性乳腺患者的初始治疗。既往其已于2013年4月获得了美国食品药品监督管理局（FDA）关于其治疗晚期或转移性ER+、HER2-乳腺癌的突破性疗法认定，2015年2月获批成为乳腺癌一线治疗靶向用药，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。

Palbociclib的获批主要是基于以下临床试验（表）：①PALOMA-1研究中，比较来曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂药物palbociclib在HR+/HER2-绝经后不适合手术的转移或局部复发乳腺癌患者一线治疗中的作用。研究共纳入了165例患者，与来曲唑单药相比，显著提高了无进展生存期（progression-free survival，PFS），由10.2个月提高到20.2个月。其中有约65%的患者未接受过内分泌治疗，约30%的患者接受了辅助他莫昔芬（TAM）的治疗。正是基于Ⅱ期PALOMA-1研究，2015年2月美国FDA加速批准了palbociclib联合来曲唑用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗；②其后的Ⅲ期研究PALOMA-2结果再次证实了上述结论（PFS 24.8个月vs 14.5个月，HR=0.58，P＜0.01），其中有约43%的患者未经内分泌治疗，47%的患者接受过辅助TAM的治疗；③PALOMA-3研究结果表明，既往内分泌治疗进展（包括AI或TAM），包括正在辅助内分泌治疗或停止辅助治疗12个月以内进展，或是复发转移阶段内内分泌治疗中进展的患者palbociclib联合氟维司群，较氟维司群单药可改善PFS（9.2个月vs 3.8个月），OS可延长6.9个月，虽然未达到统计学意义，但是在既往内分泌治疗敏感的亚组中，OS显著延长10个月，差异具有统计学意义。由于palbociclib+氟维司群组在延长PFS上效果显著，该研究被提前终止。既往研究报道主要不良反应是骨髓抑制，palbociclib主要是对于骨髓细胞，诱导细胞静滞而非骨髓细胞衰老。诱导的中性粒细胞减少症可逆，而化疗则不可逆。特别是在停药后，中性粒细胞前体能够恢复，但对乳腺癌细胞的生长抑制仍持续一段时间。未见其他特殊不良反应报告。

Ribociclib（Kisqali）于2017年3月被FDA获准用于绝经后妇女HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。基于MONALEESA-2研究，其对象主要是未接受治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其接受来曲唑联合ribociclib或安慰剂。ribociclib联合来曲唑与安慰剂组相比，可显著改善患者的PFS。继PALOMA-2后，在HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌治疗领域，MONALEESA-2研究再次证实了CDK4/6抑制剂颠覆了过去数十年间晚期绝经后乳腺癌单一内分泌治疗的陈旧模式，巩固了CDK4/6抑制剂联合AI在HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌患者中的一线治疗地位。MONALEESA-3研究是将CDK4/6抑制剂ribociclib与氟维司群联合，用于新发或既往内分泌治疗＞12个月后复发而未治疗的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。与安慰剂组相比，PFS从12.8个月延长到20.5个月。

Abemaciclib(Verzenio)是第三个CDK4/6抑制剂。基于MONARCH-3研究的结果，2018年2月FDA批准abemaciclib联合AI用于绝经后HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。MONARCH-3为一项随机双盲Ⅲ期临床研究，纳入493例HR+/HER2-、未进行系统治疗的绝经后、晚期乳腺癌患者，患者随机分组，分别接受abemaciclib/安慰剂联合非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。18个月随访后的中期结果显示，abemaciclib组没有达到中位PFS，安慰剂组中位PFS为14.7个月。存在可测量病灶的患者中，abemaciclib组的客观缓解率为59%，安慰剂组为44%(P=0.004)。

palbociclilb、ribociclib和abemaciclib三种CDK4/6抑制剂的关键试验

根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《乳腺癌诊疗指南》2019年版中，激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗篇章，对于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略部分：①对于未经内分泌治疗的患者，Ⅱ级推荐为AI联合CDK4/6抑制剂（证据级别1A）；②他莫昔芬（TAM）治疗失败后的患者，Ⅱ级推荐为AI联合CDK4/6抑制剂（1A）或氟维司群联合CDK4/6抑制剂（1A）；③AI治疗失败后的患者，Ⅱ级推荐为氟维司群联合CDK4/6抑制剂（1A）。

山重水复疑无路，柳暗花明又一村。在复发/转移的乳腺癌患者的解救治疗中，化疗与内分泌治疗无疑都是不可或缺的重要手段，CDK4/6抑制剂的临床应用为乳腺癌内分泌治疗带来了新的曙光，增添了强有力的支持，相信在未来会有更多的此类药物研发成功，获批上市。

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