SBRT是一种高剂量、适形性好、非常精准的放疗模式，目前已经成为不可切除、淋巴结阴性NSCLC的标准治疗方案。SBRT的耐受性好，且局部控制率高，已经在人群水平证实其可以改善患者的预后。然而，对于中央型肿瘤，接受高剂量放疗，可能会引发较大的毒性。因此，大部分的SBRT研究中均将距离大气道2cm以内的肿瘤排除在外。

一项使用5次分割剂量SBRT方案的Ⅰ期研究正在开展中，RTOG 0813研究是一项多中心、无缝设计的Ⅰ/Ⅱ期研究，旨在评估SBRT治疗因医学原因不可切除中央型NSCLC的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）,以及评估MTD下的2年肿瘤控制率。本文报道了该试验的主要研究结果及其他次要终点，包括除剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）以外的3级或以上的不良事件（AE）发生率，远期不良事件（超过1年），无进展生存（PFS）和总生存（OS）率。

RTOG 0813研究入组了经病理确诊的NSCLC患者，同时要求Zubrod PS评分0～2分、分期为T1~2N0M0 、肿瘤最大径未超过5cm、肿瘤距离主支气管在2cm以内或靠近2cm区域内或紧邻纵隔或脏层胸膜。患者在登记前8周内进行过CT或PET检查，任意增大或PET阳性的淋巴结需要进行采样确定是否为N0。所有入组患者经胸外科医生确诊为医学上不可切除。

SBRT治疗分5次，每2～3天照射1次，用时1.5～2周；每次照射剂量设置为从8～12Gy，9个不同水平（每次增量0.5Gy），初始剂量水平设置为10Gy（总剂量50Gy/5f，生物有效剂量为100）；最大剂量水平为12Gy/f（总剂量60Gy/5f，生物有效剂量为132）。

患者分别在开始SBRT前、SBRT治疗第6周期进行评估，之后每3个月进行1次随访至2年，2年后开始每6个月随访1次直至第4年，之后每年进行1次随访。每次随访评估的内容包括病史、体格检查、治疗毒性、肺功能和放射毒性评估。分别在第6、12、18和24个月复查CT。怀疑复发的患者可以进行PET检查。

从2009年2月2日至2013年9月5日，研究共入组120例患者，数据截止日期为2017年5月29日，最终由100例患者符合分析要求，其中71例患者属于2个最高剂量水平。5个治疗剂量队列患者的基线特征总结见表1。所有患者的中位年龄为72岁，大多数患者（84%）的PS评分为0～1分。各个剂量队列患者的组织学类型、T分期、大体肿瘤体积/PTV存在一定的差异（表1）。接受三维适形放疗和调强放射治疗(IMRT)的患者在各个剂量水平的总体分布均衡，除了12Gy/f剂量队列有更高比例（60.6%）的患者接受IMRT。

表1. 患者的基线特征

安全性评估：在100例符合疗效分析标准的患者中，11例不能进行DLT分析（10例患者中在观察期1年内死亡，未报道DLT，1例患者未完成SBRT）。在第1年内，5例患者出现DLT（表2）。唯一一个5级DLT出现在接受10.5Gy/f 队列中，患者在开始SBRT治疗后157天死亡。研究同时在最高剂量队列12Gy/f 队列中进行了MTD评估（根据方案定义为出现DLT的概率接近20%，但未超过20%），结果显示这一队列DLT的概率为7.25%。各个剂量水平的DLT总结见表2。

表2.不同剂量水平的DLT分析

任意时间的最大毒性（≥3级）总结见表3。10Gy/f、10.5Gy/f 和11Gy/f 队列中第一年均未观察到3级不良事件，而11.5Gy/f 和12Gy/f 队列分别有4例患者观察到≥3级不良事件。SBRT后对患者对肺功能影响较小，1年后的毒性评估显示，4例患者出现5级不良事件，其中3例为11.5Gy/f 队列（分别在SBRT治疗后439天、462天和1972天死亡），1例为11.5Gy/f 队列在开始SBRT治疗后的374天死亡）。

表3.任意时间的最大毒性（≥3级）

疗效分析：表4总结了观察到的复发事件和患者数。11.5Gy/f 剂量组和12Gy/f 剂量组的2年局部控制率分别为89.4%和87.9%，均显著高于研究既定70%的局部控制率（P＜0.001）；2个剂量组2年的PFS率分别为52.2%和54.5%；2年OS率分别为67.9%和72.7%（图2）。大多数患者死于非肺癌的其他原因，患者的3年治疗结局总结见表4和图2。

表4.患者复发模式和治疗结局

图2.11.5Gy/f 和12Gy/f 队列患者的治疗结局。A.36个月的局部控制率。B.36个月的总生存率。C.36个月的PFS率

RTOG 0813研究采用独特的Ⅰ/Ⅱ期无缝设计模式，以评估SBRT治疗中央型早期肺癌的MTD、毒性和治疗结局。这一研究对临床实践具有重要的意义，可以指导不可切除中央型淋巴结阴性NSCLC的临床治疗。鉴于人口老龄化趋势，临床上会出现越来越多的老年肺癌患者，这些人群中大部分可能合并其他并发症，手术风险较高。本研究中所有的入组患者均经过有经验的胸外科医生评估为不可切除患者。因此，这一研究结果证实，5次分割剂量的SBRT方案耐受性好，严重治疗毒性发生率低，是对不可切除中央型淋巴结阴性NSCLC有潜力的治疗方案。