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PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期胃食管结合部和胃腺癌患者相关RCT研究的系统评价

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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背景

食管下三分之一和胃食管结合部（GOJ）腺癌与胃癌（GC）有较高的生物学相似度，长期以来一直按照胃癌规范诊治。尽管无数医学研究者为改善GOJ患者预后做出了巨大努力，但由于GOJ患者极易发生转移性扩散，所以生存率仍不理想（转移性患者中位生存期仅在12-16个月之间)。

晚期GOJ/GC的标准治疗主要基于氟尿嘧啶类+铂类的化疗方案。另有两种生物制剂在治疗晚期GOJ中予以广泛使用，即：用于HER-2阳性肿瘤的靶向药物曲妥珠单抗和用于化疗难治性患者的VEGF-R2抑制剂雷莫芦单抗。

大家关注的免疫治疗近年来在晚期GOJ/胃癌患者中的疗效结果颇有争议。一是在二、三线治疗的患者中，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效优于支持性治疗，二是ICIs未能证明其总体疗效优于标准一线或二线化疗。

那么ICIs对于晚期GOJ/GC患者的治疗优势到底在哪里？又能给PD-L1阳性的GOJ/GC患者带来哪些获益？本文便对已发表的GOJ/GC-ICIs相关RCT研究进行荟萃分析，并通过亚组分析来挖掘出免疫治疗生存获益最大的GOJ/胃癌患者亚组。

方法与研究信息

作者检索了Pubmed、the Cochrane Library和Web of Science等数据库中2000年1月1日至2019年9月2日发表的RCT研究，共有4项研究（1962名患者）被纳入最终的荟萃分析，表1显示了所选研究的主要特征和结果。

ATTRACTION-2是一项在日本、韩国和台湾发起的RCT研究，该研究纳入了500名晚期GOJ/GC患者（2：1入组），其目的是探究纳武利尤单抗与安慰剂在晚期GOJ/GC患者三线及后线治疗中的疗效差异。研究结果显示纳武利尤单抗的整体疗效显著性优于安慰剂组，提升了患者的OS。

KEYNOTE-061是一项针对晚期GOJ/GC患者发起的二线治疗研究，旨在证明帕博利珠单抗相比于紫杉醇在PD-L1阳性患者生存方面具有优越性，主要终点为PD-L1综合阳性评分（CPS）≥1患者的总生存期和无进展生存期。但遗憾的是ICIs 在CPS≥1的患者中并未表现出显著获益。在治疗的前6-8个月，接受紫杉醇治疗的患者具有显著生存优势。8个月后，生存曲线交叉，但也仅有大约10 - 15%的帕博利珠单抗组患者表现出的生存获益。此外，帕博利珠单抗比紫杉醇表现出更好的安全性（总不良事件发生率：帕博利珠单抗组 vs.紫杉醇组=53% vs. 84%；3-5级不良事件：帕博利珠单抗组 vs.紫杉醇组=14% vs. 35%）。

KEYNOTE-062是在KEYNOTE-061基础上进行的另一项研究，该研究比较了帕博利珠单抗与氟尿嘧啶类+铂类化疗方案一线治疗晚期GOJ/GC患者的疗效与安全性。2019年研究宣布达到总生存期非劣效性的主要终点，帕博利珠单抗也证明了其更好的安全性。但ICIs相较于化疗方案未显现出生存优势，仅在PD-L1高表达（CPS> 10%）亚组患者中显现出更高的生存率。

JAVELIN Gastric 300研究纳入了亚洲371例患者，意在比较阿韦鲁单抗与选择性化疗三线治疗晚期GOJ/GC患者的疗效和安全性，主要终点为OS。研究结果显示，阿韦鲁单抗相较于对照组没有改善患者的中位生存期（mOS，阿韦鲁单抗组 vs. 化疗组：4.6 vs. 5.0个月；HR = 1.1[95% CI 0.9-1.4]；P = 0.81）、中位无进展生存期（mPFS，阿韦鲁单抗组 vs. 化疗组：1.4个月vs. 2.7个月；HR = 1.73 [95%可信区间1.4-2.2]；P=0.99)和ORR（阿韦鲁单抗组 vs. 化疗组：2.2% vs. 4.3%）。阿韦鲁单抗组特异性不良事件（TRAE）发生数为90例（48.9%），化疗组为131例（74.0%）。阿韦鲁单抗组≥3级的TRAE发生数为17例（9.2%），化疗组为56例（31.6%）。

本文主要对ICIs治疗组和非ICI治疗患者组中以下七个预先定义的亚组进行荟萃分析，分别为：原发性肿瘤位置（胃部 vs. GOJ）；年龄(≤ 65岁vs. >65岁)；性别（男性 vs.女性）；体能状态(ECOG-PS 0 vs. 1)；种族（亚洲人 vs.非亚洲人）、组织学（肠道对弥漫性）、PD-L1表达状态（综合阳性评分，CPS≥ 1% vs. < 1%）。

结果与讨论

在所有亚组荟萃分析中，只有“PD-L1表达”显示出与总生存率具有显著相关性。在PD-L1≥1%和PD-L1阴性的亚组中，ICI与no-ICI的总体HR（随机效应模型）分别为0.82（p=0.047)和1.04（p=0.817）。而单从数据上看，ICIs的疗效和患者性别亦表现出相关性，ICIs对男性患者的疗效貌似更佳，但该结果无统计学意义。

以上数据证实PD-L1表达是免疫疗效的重要预测性生物标志物。然而，仅仅根据PD-L1高表达特征来筛选免疫治疗的患者是不合适的，从分析中可看出：一些PD-L1低表达的患者仍可能受益于ICIs，而部分PD-L1 CPS>10%的患者反而不适合接受ICIs治疗。KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究均说明在不考虑PD-L1表达的情况下，MSI可能是同样重要的疗效预测因子（但KEYNOTE-062研究中MSI-H与PD-L1阳性患者有很大比例是重叠的，60-80%的MSI-H患者CPS> 10 %）。

此外，对晚期GOJ/GC患者疾病分子分型的进一步细化有利于ICIs的使用，Kim等人在一项II期试验中分析了胃癌基因组图谱（TCGA）四个主要肿瘤亚型（MSI-H和EBV(+)、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）肿瘤）对帕博利珠单抗的疗效影响。研究最终证实MSI-H与ICI治疗反应率相关（ORR为86%），而EBV阳性肿瘤虽然没有明显的突变负荷，但肿瘤内和肿瘤周围免疫细胞活性增高，也显示出潜在的免疫敏感性特征，且EBV阳性肿瘤对帕博利珠单抗也异常敏感（出现100%应答）。

其他患者特征在晚期GOJ/GC中同样值得探索。例如：血液炎症指标（如C反应蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比率、乳酸脱氢酶、血清白蛋白等）和转移扩散模式（转移位点的数量和类型），这些指标都在临床试验中被广泛记录并容易获得。但由于这些患者特征及其与ICI相关性的数据在选定的试验中无法获得，所以没能纳入这篇荟萃分析。未来的研究应该挖掘这些因素在ICIs治疗晚期GOJ/GC患者中的潜在预测价值。

结论

综上所述，PD-L1阳性的晚期GOJ/ GC患者是ICIs生存获益可能性最高的群体，然而这仅仅是冰山一角，因为根据PD-L1状态选择ICIs患者会出现误差，而PD-L1表达联合其他分子、生化和临床特征作为潜在疗效预测指标将会是未来ICIs在晚期GOJ/ GC领域探索的重点方向。

参考文献

1. Formica V, Morellia C, PatrikidouA, et al. A systematic review and meta-analysis of PD-1/PD-L1 inhibitors inspecific patient subgroups with advanced gastro-oesophageal junction and gastricadenocarcinoma[J]. Crit Rev Oncol Hematol. 2020,11(157): 103173.

2. Kim ST, Cristescu R.,Bass AJ., et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responsesto PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer[J]. Nat Med. 2018,24 (9): 1449–1458.