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PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期胃食管结合部和胃腺癌患者相关RCT研究的系统评价

NO.5

2021-10-27   来源 : VIP说

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背景



食管下三分之一和胃食管结合部(GOJ)腺癌与胃癌(GC)有较高的生物学相似度,长期以来一直按照胃癌规范诊治。尽管无数医学研究者为改善GOJ患者预后做出了巨大努力,但由于GOJ患者极易发生转移性扩散,所以生存率仍不理想(转移性患者中位生存期仅在12-16个月之间)。

晚期GOJ/GC的标准治疗主要基于氟尿嘧啶类+铂类的化疗方案。另有两种生物制剂在治疗晚期GOJ中予以广泛使用,即:用于HER-2阳性肿瘤的靶向药物曲妥珠单抗和用于化疗难治性患者的VEGF-R2抑制剂雷莫芦单抗。

大家关注的免疫治疗近年来在晚期GOJ/胃癌患者中的疗效结果颇有争议。一是在二、三线治疗的患者中,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂ICIs)的疗效优于支持性治疗,二是ICIs未能证明其总体疗效优于标准一线或二线化疗。

那么ICIs对于晚期GOJ/GC患者的治疗优势到底在哪里?又能给PD-L1阳性的GOJ/GC患者带来哪些获益?本文便对已发表的GOJ/GC-ICIs相关RCT研究进行荟萃分析,并通过亚组分析来挖掘出免疫治疗生存获益最大的GOJ/胃癌患者亚组。




方法与研究信息





作者检索了Pubmed、the Cochrane Library和Web of Science等数据库中2000年1月1日至2019年9月2日发表的RCT研究,共有4项研究(1962名患者)被纳入最终的荟萃分析,表1显示了所选研究的主要特征和结果。



ATTRACTION-2是一项在日本、韩国和台湾发起的RCT研究,该研究纳入了500名晚期GOJ/GC患者(2:1入组),其目的是探究纳武利尤单抗与安慰剂在晚期GOJ/GC患者三线及后线治疗中的疗效差异。研究结果显示纳武利尤单抗的整体疗效显著性优于安慰剂组,提升了患者的OS。


KEYNOTE-061是一项针对晚期GOJ/GC患者发起的二线治疗研究,旨在证明帕博利珠单抗相比于紫杉醇在PD-L1阳性患者生存方面具有优越性,主要终点为PD-L1综合阳性评分(CPS)≥1患者的总生存期和无进展生存期。但遗憾的是ICIs 在CPS≥1的患者中并未表现出显著获益。在治疗的前6-8个月,接受紫杉醇治疗的患者具有显著生存优势。8个月后,生存曲线交叉,但也仅有大约10 - 15%的帕博利珠单抗组患者表现出的生存获益。此外,帕博利珠单抗比紫杉醇表现出更好的安全性(总不良事件发生率:帕博利珠单抗组 vs.紫杉醇组=53% vs. 84%;3-5级不良事件:帕博利珠单抗组 vs.紫杉醇组=14% vs. 35%)。

KEYNOTE-062是在KEYNOTE-061基础上进行的另一项研究,该研究比较了帕博利珠单抗与氟尿嘧啶类+铂类化疗方案一线治疗晚期GOJ/GC患者的疗效与安全性。2019年研究宣布达到总生存期非劣效性的主要终点,帕博利珠单抗也证明了其更好的安全性。但ICIs相较于化疗方案未显现出生存优势,仅在PD-L1高表达(CPS> 10%)亚组患者中显现出更高的生存率。

JAVELIN Gastric 300研究纳入了亚洲371例患者,意在比较阿韦鲁单抗与选择性化疗三线治疗晚期GOJ/GC患者的疗效和安全性,主要终点为OS。研究结果显示,阿韦鲁单抗相较于对照组没有改善患者的中位生存期(mOS,阿韦鲁单抗组 vs. 化疗组:4.6 vs. 5.0个月;HR = 1.1[95% CI 0.9-1.4];P = 0.81)、中位无进展生存期(mPFS,阿韦鲁单抗组 vs. 化疗组:1.4个月vs. 2.7个月;HR = 1.73 [95%可信区间1.4-2.2];P=0.99)和ORR(阿韦鲁单抗组 vs. 化疗组:2.2% vs. 4.3%)。阿韦鲁单抗组特异性不良事件(TRAE)发生数为90例(48.9%),化疗组为131例(74.0%)。阿韦鲁单抗组≥3级的TRAE发生数为17例(9.2%),化疗组为56例(31.6%)。

本文主要对ICIs治疗组和非ICI治疗患者组中以下七个预先定义的亚组进行荟萃分析,分别为:原发性肿瘤位置(胃部 vs. GOJ);年龄(≤ 65岁vs. >65岁);性别(男性 vs.女性);体能状态(ECOG-PS 0 vs. 1);种族(亚洲人 vs.非亚洲人)、组织学(肠道对弥漫性)、PD-L1表达状态(综合阳性评分,CPS≥ 1% vs. < 1%)。




结果与讨论





在所有亚组荟萃分析中,只有“PD-L1表达”显示出与总生存率具有显著相关性。在PD-L1≥1%和PD-L1阴性的亚组中,ICI与no-ICI的总体HR(随机效应模型)分别为0.82(p=0.047)和1.04(p=0.817)。而单从数据上看,ICIs的疗效和患者性别亦表现出相关性,ICIs对男性患者的疗效貌似更佳,但该结果无统计学意义。

 



以上数据证实PD-L1表达是免疫疗效的重要预测性生物标志物。然而,仅仅根据PD-L1高表达特征来筛选免疫治疗的患者是不合适的,从分析中可看出:一些PD-L1低表达的患者仍可能受益于ICIs,而部分PD-L1 CPS>10%的患者反而不适合接受ICIs治疗。KEYNOTE-061和KEYNOTE-062研究均说明在不考虑PD-L1表达的情况下,MSI可能是同样重要的疗效预测因子(但KEYNOTE-062研究中MSI-H与PD-L1阳性患者有很大比例是重叠的,60-80%的MSI-H患者CPS> 10 %)。

此外,对晚期GOJ/GC患者疾病分子分型的进一步细化有利于ICIs的使用,Kim等人在一项II期试验中分析了胃癌基因组图谱(TCGA)四个主要肿瘤亚型(MSI-H和EBV(+)、基因组稳定(GS)和染色体不稳定(CIN)肿瘤)对帕博利珠单抗的疗效影响。研究最终证实MSI-H与ICI治疗反应率相关(ORR为86%),而EBV阳性肿瘤虽然没有明显的突变负荷,但肿瘤内和肿瘤周围免疫细胞活性增高,也显示出潜在的免疫敏感性特征,且EBV阳性肿瘤对帕博利珠单抗也异常敏感(出现100%应答)。

其他患者特征在晚期GOJ/GC中同样值得探索。例如:血液炎症指标(如C反应蛋白、中性粒细胞与淋巴细胞比率、乳酸脱氢酶、血清白蛋白等)和转移扩散模式(转移位点的数量和类型),这些指标都在临床试验中被广泛记录并容易获得。但由于这些患者特征及其与ICI相关性的数据在选定的试验中无法获得,所以没能纳入这篇荟萃分析。未来的研究应该挖掘这些因素在ICIs治疗晚期GOJ/GC患者中的潜在预测价值。




结论



综上所述,PD-L1阳性的晚期GOJ/ GC患者是ICIs生存获益可能性最高的群体,然而这仅仅是冰山一角,因为根据PD-L1状态选择ICIs患者会出现误差,而PD-L1表达联合其他分子、生化和临床特征作为潜在疗效预测指标将会是未来ICIs在晚期GOJ/ GC领域探索的重点方向。


参考文献

1. Formica V, Morellia C, PatrikidouA, et al. A systematic review and meta-analysis of PD-1/PD-L1 inhibitors inspecific patient subgroups with advanced gastro-oesophageal junction and gastricadenocarcinoma[J]. Crit Rev Oncol Hematol. 2020,11(157): 103173.

2. Kim ST, Cristescu R.,Bass AJ., et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responsesto PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer[J]. Nat Med. 2018,24 (9): 1449–1458.

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