李剑

副主任，教授，博士生导师

北京协和医院首届杰出青年医师奖
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委兼秘书
中华血液学杂志通讯编委

特发性多中心型Castleman病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）是一种病因未明的淋巴增殖性疾病。不同于单中心型Castleman病（unicentric Castleman disease，UCD）可以通过手术治愈；iMCD患者往往有系统性高炎症状态和脏器功能受损，现有治疗手段疗效不佳，文献中报道的5年死亡率高达23%~49%。目前国际上推荐使用白介素-6（IL-6）靶向治疗如Siltuximab治疗该病，但该药价格昂贵，需要长期间断静脉用药，对超过50%的患者疗效不佳（临床研究中持续缓解率为34%），且在中国暂未上市。因此，对于无法负担或获得该药的患者，亟需其他有效的治疗。

入选初治的有治疗指征的iMCD患者，采用沙利度胺-环磷酰胺-泼尼松（Thalidomide-Cyclophosphamide-Prednisone，TCP）方案，具体为：沙利度胺100mg每晚1次口服（持续2年）；环磷酰胺300mg/m²每周1次口服，4周为1个疗程（持续1年）；泼尼松1mg/kg每周2次口服，4周为1个疗程（持续1年）。计划治疗总时程为2年，若随访过程中发现治疗失败，则停止该方案治疗。研究的主要终点为持续至少24周的肿瘤和症状学缓解。次要终点为实验室指标、无进展生存（progression-free survival，PFS）和总生存时间（overall survival，OS）。 

研究共纳入25名患者，经过全口服TCP方案治疗后，48%的患者达到了持续的肿瘤和症状学缓解，12%的患者疾病稳定，40%的患者治疗失败。经治疗后，患者的中位症状评分从14分（6~41分）下降至3分（0~20分）（P<0.001；图1）。即使对于所有患者，经治疗后，症状评分、血IL-6水平、血红蛋白、红细胞沉降率（血沉）、白蛋白和免疫球蛋白G（IgG）均有显著下降（P<0.05）。对于治疗有效患者（n=12），经治疗后，所有实验室指标的中位值都恢复到正常范围（图2）。患者对药物的耐受性普遍较好，1名患者用药后死于肺部感染，1名患者出现了3级不良反应（皮疹），2名患者死于疾病进展。估计的1年PFS为60%，1年OS为88%（图3）。

           图1. 患者经治疗后症状评分变化趋势，绝大部分患者症状评分改善（蓝柱）

      图2. 患者经治疗后血红蛋白（A）、IL-6（B）、CRP（C）、IgG（D）和症状评分（E）随时间变化趋势（蓝线 ， 治疗有效患者；红线，治疗无效患者）

图3. 生存曲线（PFS和OS）

iMCD是一种较为罕见的疾病，本研究是国际上第一个不以IL-6为靶点的前瞻性临床研究。虽然国际上发表于2018年的第一个iMCD诊疗共识推荐Siltuximab为一线治疗，但该药价格昂贵，需长期静脉用药，中国及其他许多国家暂未上市，且有效率并不优于本研究的TCP方案。虽然本研究缺乏对照，但考虑到既往采用安慰剂为对照的临床研究中，安慰剂组治疗有效率仅为0，本研究所得到的48%有效率，应该能反映TCP疗法的真实有效性。相对于国内目前常用于该病治疗的（联合或不联合利妥昔单抗的）传统化疗（例如含有环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松的CHOP方案），口服TCP方案的安全性更好，且不需住院，费用更低。综上，全口服TCP方案是一种可以用于初治iMCD患者的有效、安全、方便、经济的值得尝试的方案。