傅琤琤教授进行口头发言 

               

傅琤琤

主任医师

苏州大学附属第一医院血液科主任医师
苏州大学副教授  硕士生导师
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员
江苏省医学会血液分会骨髓瘤组副组长
江苏省抗癌协会血液肿瘤分会骨髓瘤组副组长
多发性骨髓瘤亚专科负责人
获得国家自然基金青年基金和江苏省卫生厅135 科教兴卫医学重点人才
发表文章 60 多篇，参编专著 4 部，先后获得省、市科技进步奖，新技术引进奖和其他奖励

新药的问世改善了多发性骨髓瘤（MM）患者的生存，但MM仍是一种无法治愈的浆细胞恶性肿瘤，特别是R-ISS分期为III期的高风险MM患者，生存率较低。

我们中心的初步数据显示，R-ISS III期患者auto-HSCT后的中位PFS为24个月，而对于诱导治疗后仅达PR或治疗反应更差的患者则为17个月。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是一种有前景的免疫治疗策略。既往研究显示，CD19和BCMA特异性CAR-T治疗后的RRMM患者的治疗反应良好，没有严重的CRS和其他致命副作用。 为了提高高危患者的生存率，本研究旨在探讨自体移植后输注CD19和BCMA特异性CART细胞的安全性和有效性(SZ-MM-CART02 研究, NCT 03455972)。

该研究的入组标准为18-65岁且R-ISS 分期为III期，或在PAD三联药物诱导治疗4个周期后仅达到PR或更低疗效的高危MM患者，同时要求入组患者血清肌酐（Cr）<2.0 mg/dL，且心肺肝功能良好。

通过流式细胞术分析MM细胞上的BCMA和CD19表达。用PBSC收集淋巴细胞并与抗CD3单克隆抗体一起培养来活化T细胞的增殖。用BUCY方案进行预处理，然后输注自体干细胞。移植后中性粒细胞存活的中位时间为10天。在自体移植后，在d14-d20直接输注CD19 CAR-T（1×10⁷/kg，d0）和剂量分开的BCMA CAR-T细胞（40％，d1和60％，d2）。通过qPCR测量CAR转导的细胞水平。仅给予免疫调节药物作为维持治疗。通过IMWG标准评估治疗反应。在CAR-T治疗后，使用10色流式细胞仪定期监测MRD。中位随访时间为200（99~421）天。主要终点是安全性和耐受性，次要终点是ORR、反应持续时间、MRD、

目前已报道的10例患者输注，中位随访时间是6（3-14）个月。所有病例中MM细胞上均表达BCMA> 50％且无CD19表达。细胞因子释放综合征（CRS）反应可控，1级和2级各5例[发热(n=10)、疲劳(n=10)、IL-6和CRP升高(n=10)]。 2例患者需要使用低剂量血管活性药物（04和07号患者）。其他毒性包括凝血障碍、肌钙蛋白T升高和心房扑动，未发生严重的慢性毒副作用，未发生严重的CRS或神经系统并发症。

所有患者被监测超过2个月，ORR为100％，监测时间最终可能会进一步延长。临床起效快，缓解率从诱导后的30%、自体移植后的40%，提高到CAR-T后的70%；骨髓MRD阴性由移植后的44.4%（＜10^-4水平）上升到CAR-T治疗后的60%（＜10^-6水平）。

自体移植后序贯行CD19和BCMA特异CAR-T细胞联合治疗可能是高危MM患者巩固治疗的另一种选择。目前为止发现的毒性包括CRS和器官损伤，这些毒性轻微、可逆。未来需要进一步探究和比较单纯自体移植和移植联合CAR-T治疗的DFS、OS。通过auto-HSCT重建的MM高危患者的免疫环境可能导致CAR-T细胞相比于在RRMM患者体内更加快速地扩增，这表明CAR-T扩增的程度不仅仅取决于肿瘤负荷。