早期高级别子宫平滑肌肉瘤患者有50-70%的复发风险，辅助放疗或化疗均未显示可以改善这类高风险人群的预后。在III期辅助全盆腔vs观察的研究中，入组了FIGO I-II期子宫肉瘤，两组患者的总体复发率均接近50%。两个治疗组中，子宫平滑肌肉瘤患者的局部复发率无显著差异。总体人群中，3年无进展率为52%。吉西他滨联合多西他赛和多柔比星为基础的方案在转移性子宫平滑肌肉瘤患者中显示出较高的活性，客观缓解率为10-50%。在一项前瞻性II期研究中，入组了高级别的局限性子宫平滑肌肉瘤患者，接受辅助吉西他滨联合多西他赛序贯多柔比星治疗，复发率为46%，3年无进展率达到57%；这一研究显示的3年无进展生存率优于单纯观察患者。因此，研究者进行了III期研究，旨在评估这一在转移性疾病阶段有疗效的方案用于辅助化疗，是否可以改善PFS和OS。

GOG-0277研究是一项双臂、开放、随机III期研究，评估吉西他滨联合多西他赛序贯多柔比星对比单纯观察用于局限于子宫的高级别子宫平滑肌肉瘤患者的辅助治疗，研究设计见图1。包括4个周期吉西他滨联合多西他赛诱导化疗，诱导治疗后，经CT或MRI确认未进展的患者继续接受4个周期的多柔比星治疗。所有患者通过体查和胸腹盆腔CT进行复查，开始治疗后前3年每4个月复查1次；之后2年每6个月复查一次，影像学随访最多5年。主要研究终点为接受化疗的患者相比于观察组，OS是否更优。次要终点包括无复发生存（RFS）。

研究入组标准为年龄>=18岁的高级别子宫平滑肌肉瘤，FIGO 2009版分期I期。患者必须在入组12周内接受完全性子宫切除，伴或不伴双侧输卵管卵巢切除。ECOG PS评分0-1分，要求患者既往未接受过吉西他滨、多西他赛或多柔比星治疗，既往未接受过盆腔放疗。

图1. GOG 0277研究设计

研究在全球701个中心开展，计划入组216例，每月入组3例。自2012年6月4日开始入组，因为入组速度较慢，于2016年9月20日关闭入组。在关闭入组时，38例患者完成入组，为既定目标的17%。图2显示了入组流程图，分别有20例和18例患者分配至辅助化疗组或观察组。3例分配至化疗组的患者未接受化疗。因为达到终点事件的患者人数较少，本研究采用描述性统计而非既定的假设检验来评估研究终点。

图2. 研究入组流程图

患者的特征总结见表1，两组患者的年龄、种族和分期相似，超过75%的患者在美国入组。20例分配至化疗组的患者，11例完成了既定8个周期的化疗。3例患者从未接受治疗，6例患者在完成8个周期化疗前提前终止治疗。

表1. 两组患者的基线特征

共35例患者接受了研究分配的治疗，化疗组17例，观察组18例，可以纳入AE分析。3例从未接受过治疗的患者不纳入AE分析。未观察到预期以外的AE和5度AE。在分配接受化疗的患者中，8例（47%）患者观察到3度毒性，3例（17.6%）患者观察到4度毒性。3度和4度AE总结见下表2。3例发生4度毒性的分别为2例中性粒细胞减少和1例高血糖。观察组1例患者出现3度毒性（高血压）。

表2. 3度和4度AE总结

38例患者可评估OS，其中化疗组和观察组分别为20例和18例。在随访51个月后，共6例患者死亡，其中化疗组和观察组分别为5例和1例，所有的死亡均和疾病相关。总体人群中，OS的中位随访时间为19.1个月，图3A显示了化疗组和观察组的OS，化疗组的mOS为30个月，观察组达到OS终点的事件数太少，mOS尚未达到。化疗组相比于观察组的死亡风险为HR为6.63（95%CI：0.71-61.6）。

对于RFS终点，在超过47个月的随访后，共发生16例复发或死亡事件。RFS的中位随访时间为19.1个月。16例复发（局部或盆腔或远处）事件详细总结见表2，两组患者的复发分布无统计学差异（P=0.12）。图3显示了化疗组和观察组的RFS曲线。在化疗组中，mRFS预计为24个月，观察组的mRFS<12个月。化疗组相比于观察组降低复发风险，HR为 0.71(95% CI, 0.27-1.91)。

表3. 两组患者的复发事件总结

图3. 两组患者的OS（A）和RFS（B）

基于对这一研究问题的共识以及全球合作，设计了这一前瞻性III期研究以评估这一在转移性疾病阶段证实有效的化疗方案，用于辅助治疗阶段是否可以改善局限于子宫的子宫平滑肌肉瘤患者术后的OS。然而，遗憾的是，因为入组速度太慢，研究未达到目标入组人群，提前关闭。尽管这一研究的实际入组样本量较小，且达到终点的事件数少，不足以进行有效的统计学比较，统计学数据的描述仍然有意义。目前的结果并不支持采用吉西他滨联合多西他赛序贯多柔比星用于局限于子宫的高级别子宫平滑肌肉瘤辅助治疗，术后观察仍是标准治疗方案。