抗PD-1/L1单抗相比于化疗，用于晚期NSCLC二线治疗，可以显著延长患者的总生存，目前已经有3个免疫检查点抑制剂获批用于二线治疗。2015年，基于CheckMate017和CheckMate057研究，纳武利尤单抗获批用于未经PD-L1表达选择的患者；帕博利珠单抗获批用于PD-L1>=1%的患者，两个药物相比于多西他赛用于晚期鳞癌或非鳞癌患者二线治疗，均可以显著延长OS。2016年，基于OAK研究，Atezolizumab成为首个获批的抗PD-L1单抗。在纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的研究中，相比于非鳞NSCLC患者，鳞癌患者从免疫治疗中获益更多。然而，在所有研究中，非鳞NSCLC的mOS均显著优于多西他赛组。基于这些研究，这些药物获批用于晚期NSCLC二线治疗，显著改善了患者的治疗结局。

Avelumab是人源化的抗PD-L1单抗，在多个实体瘤中显示出抗肿瘤活性和可耐受的安全性。在一项大型I期研究中，入组了多种实体瘤患者（n=1758），其中一个队列为既往接受过铂类为基础化疗的NSCLC（n=184），患者接受二线或以上的Avelumab治疗。在何以队列中，患者取得了14%的ORR，且随PD-L1表达升高，疗效更优。本研究报道III期Avelumab对比多西他赛用于铂类进展的晚期NSCLC二线治疗。本研究是目前第二个抗PD-L1单抗用于这类患者治疗。

JAVELIN Lung 200研究是一项全球开放、多中心、随机III期研究。入组了年龄18岁或以上，组织学确诊为IIIB、IV期或复发性NSCLC，患者既往接受过铂类为基础的化疗进展，有组织标本可以进行生物标志物检测，ECOG PS 0-1分，预计生存时间超过12周。最初，合并EGFR突变或ALK重排的非鳞NSCLC患者不允许入组；后续进行方案修改，允许既往接受过EGFR TKI治疗的EGFR突变患者入组。患者随机1:1分配接受avelumab或多西他赛治疗。分层因素包括PD-L1表达（>=1% vs <1%）、NSCLC组织学类型（鳞癌vs 非鳞癌）。采用PD-L1 IHC 73-10检测肿瘤组织中PD-L1表达。主要研究终点为OS，次要终点包括PFS、ORR和患者的生活质量。

2015年3月24至2017年1月23日，研究共入组792例患者，其中各有396例随机接受avelumab或多西他赛治疗。Avelumab组和多西他赛组分别有264例（67%）和265例（67%）患者为PD-L1阳性，见图1。研究截止日期为2017年11月22日。两组患者的继续特征均衡。在PD-L1阳性的患者中，avelumab组和多西他赛组分别有262例（99%）和245例（92%）患者接受了至少1个剂量的研究药物治疗；两组患者的中位治疗时间分别为3.4和2.8个月。图1显示了两组患者终止治疗的原因。在PD-L1阳性患者中，avelumab组和多西他赛组分别有105例（40%）和126例（48%）患者在研究后接受了后续抗肿瘤治疗。与全分析集患者接受后续治疗的比例相当，分别为40%和47%。在PD-L1阳性患者后续的治疗中，avelumab组和多西他赛组分别有15例（6%）和70例（26%）患者接受了免疫治疗。多西他赛组，进展后的免疫治疗，非鳞NSCLC患者较鳞癌患者更为常见，分别为34%和13%。至数据截止，529例PD-L1阳性患者中，342例患者死亡，avelumab组和多西他赛组分别有169例（64%）和173例（65%）患者；在全分析集中，avelumab组和多西他赛组分别有257例（65%）和263例（66%）患者死亡。

图1.研究入组流程图

PD-L1阳性患者中，OS的中位随访时间为18.9个月，avelumab组和多西他赛组分别为17.8和18.3个月。全分析集中，avelumab组和多西他赛组的中位随访时间相当。在PD-L1阳性患者中，两组的OS没有显著差异，avelumab组和多西他赛组分别位11.4 vs 10.3个月，分层HR 0.90（96% CI 0.72-1.12），P=0.16，见图2A。在后续的疗效分析中，全分析集中，avelumab组和多西他赛组的mOS分别为10.5 vs 9.9个月，分层HR 0.90（96% CI 0.75-1.08），P=0.12。在PD-L1阳性的各亚组患者中，两组的OS结果相当，见图3。然而，在既定的探索性分析中，即更高的PD-L1cut-off值，如PD-L1>=50%或80%，avelumab组的OS显著优于多西他赛组，见图2B和2C。

图2.PD-L1>=1%（A），50%（B）或80%（C）患者中，avelumab和多西他赛组的OS对比

图3。3. 各亚组患者OS对比

在PD-L1阳性的529例患者中，323例在数据截止时出现疾病进展，avelumab组和多西他赛组分别为180例（68%）和143（54%）；独立评估委员会评估的两组mPFS分别为3.4和4.1个月，HR 1.01（96%CI 0.8-1.28），P=0.53。组全分析集中，497例患者进展，其中avelumab组和多西他赛组分别为286例（72%）和211例（53%），mPFS分别为2.8和4.2个月，HR 1.16（95%CI 0.97-1.40），P=0.95。在PD-L1>=50%的亚组中，avelumab组的mPFS显著优于多西他赛组。

在PD-L1阳性患者中，avelumab组相比于多西他赛组，有更高比例的患者取得客观缓解，分别为19% vs 12%；OR 1.76，P=0.011，见表2。在既定的亚组分析中，PD-L1>=50%或80%的患者，avelumab的ORR显著优于多西他赛。Avelumab组和多西他赛组的mDOR分别为尚未达到和6.9个月。在全分析集中，avelumab组和多西他赛组的ORR分别为15%和11%，OR 1.40（95%CI 0.92-2.13），P=0.055。

表2. PD-L1阳性人群和各亚组患者的ORR

在这一随机、III期研究中，既往接受过铂类为基础化疗的晚期NSCLC患者，avelumab对比多西他赛用于PD-L1阳性（>=1%）患者，并不显著改善OS。JAVELIN Lung 200研究并没有达到主要终点。然而，研究数据的确显示，avelumab在这类患者中有一定的临床疗效和可耐受的安全性，这也支持avelumab后续继续在NSCLC患者中进行探索，目前已经有多个不同的阶段的不同研究正在进行中。从JAVELIN Lung200的研究结果可以帮助我们寻找avelumab未来在NSCLC患者中的应用地位。