• 与奥法木单抗相比Duvelisib显著改善了RR CLL/SLL患者的无进展生存和总体有效率。
  

• Duvelisib的有效性及其可管理的安全性支持其作为RR CLL/SLL患者的新型口服单药疗法。

Duvelisib(IPI-145) ，是一种新型的口服磷酸肌醇3激酶(PI3K)-δ/γ双重抑制剂。Ⅰ期试验已经证实，duvelisib在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中具有临床活性且安全性可接受。

DUO试验是一项全球性的Ⅲ期随机试验，头对头比较了duvelisib和奥法木单抗在治疗复发性和难治性（RR）CLL/SLL的结局。研究结果显示，duvelisib将奥法木单抗治疗的中位无进展生存期的9.9个月延长到了13.3个月，高危基因突变以及预后较差的患者也同样获益。

图1 研究人群的无进展生存期

“治疗CLL的方法正在迅速发生改变，从标准的基于化疗的方法转向了更多的靶向疗法，基于这些试验数据，Duvelisib可能会为那些治疗选择有限的患者提供一种新的治疗方案。”该研究的主要负责人Ian W. Flinn博士指出。

在该项试验的亚组分析中，研究者发现Duvelisib和奥法木单抗在治疗难治性病例中一样有效，包括那些没有可用的治疗选择的p17缺失或p53畸变的患者。与服用奥法木单抗组类似的患者相比，服用Duvelisib的具有这些基因突变的患者疾病进展或死亡风险降低了60%。

Duvelisib有两种作用机制：首先通过抑制两种已知的有助于恶性B细胞生长和存活的激酶，然后再通过破坏支持肿瘤生长的微环境来发挥作用。正是这种双重抑制的作用使Duvelisib对CLL或SLL患者有效。

该项多中心，国际性DUO试验共纳入319例复发或难治性CLL或SLL患者，按照1：1的比例随机分配至duvelisib（口服，2次/日）组和奥法木单抗（静脉注射）组。随后接受了中位数为22.4个月的随访，结果显示， duvelisib组总体反应率更高（分别为73.8% vs 45.3%），duvelisib治疗对于淋巴结病更为有效（ IRC评估的淋巴结应答率分别为 85.0% vs 15.7%）。

图2 全部CLL/SLL研究人群ORR和淋巴结应答率

中位治疗时间duvelisib组为50周，奥法木单抗组为23周。duvelisib组最常见的不良事件为腹泻，恶心，发热，中性粒细胞减少和咳嗽；duvelisib组为输注反应。

基于上述研究结果，duvelisib单药治疗可能为需要额外治疗方案的CLL/SLL患者提供有效的治疗选择。

据美国国家癌症研究所（NCI）的数据显示，美国每年新增CLL病例超过2万例，每年有相关死亡病例4600例。2018年9月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准duvelisib用于治疗至少接受两种前期疗法的成人复发或难治性CLL/SLL患者。