世界肺癌大会是世界上最大的专注于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的学术会议，2019年会议主题是“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”，接力抗肿瘤之棒，继续致力追求患者的长期生存和高质量生存。

为了让国内肿瘤临床医生及时了解最新的研究进展，共同探讨最新的临床治疗研究进展对中国临床实践的影响和启示，正大天晴药业集团股份有限公司医学事务部特别举办“肺腑之声——2019年WCLC肺癌热点速递大会”系列大会。

会议覆盖了合肥、杭州、成都、武汉、太原、福州、南京、郑州、乌鲁木齐、重庆、西安、北京、天津、广州、长沙、济南、大连、哈尔滨、上海、南昌等20个城市，云集肿瘤学领域众多大咖，主席团阵容强大，包括潘跃银、潘宏铭、周建英、曾铭、王永生、于世英、杨卫华、李建成、冯继锋、赵艳秋、李醒亚、柳江、陈正堂、卢冰、张贺龙、李恩孝、王子平、刘晓晴、王海涛、钟殿胜、龙浩、邬麟、胡晓桦、王哲海、刘基巍、于雁、韩宝惠、周彩存、陈颖兰等多位教授（按会议召开时间顺序）。同时各个会场还邀请到全国肺癌领域的诸多知名专家，梳理盘点最新研究进展。

AMG510（图1）是新型的特异性不可逆的小分子抑制剂，Ⅰ期临床研究结果显示，在23例可评估的KRAS G12C突变患者中，使用的AMG510药物剂量包括180mg、360mg、720mg和960mg，其中13例使用的剂量为960mg。所有患者和使用960mg患者客观缓解率（ORR）分别为48%（11/23）和54%（7/13），疾病控制率（DCR）分别为96%和100%。AMG510在剂量探索研究中显示出了良好的安全性，没有观察到限制性毒性（DLTs），并且在延长治疗中未发现累积毒性。Ⅰ期的剂量递增试验确定960mg每日口服作为扩展试验剂量和Ⅱ期临床试验推荐剂量。

KRAS突变作为已明确的癌症驱动基因，与多个癌种的发生发展均有密切关系，KRAS G12C突变在约13%的肺癌患者中被发现。然而针对这一靶点的多个药物研发最终均以失败告终，AMG510 Ⅰ期研究的成功无疑又给人们带来新的惊喜。

图1 AMG510有效抑制KRAS G12C突变

奥美替尼是国产第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI），Ⅱ期APOLLO研究结果显示，奥美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC的ORR为68.4%，DCR为93.4%（图2）。此外，对于基线有脑转移的患者，ORR为61.5%。

安全性方面，奥美替尼最常见的毒副反应为血肌酸磷酸激酶升高、皮疹、瘙痒、谷丙转氨酶（ALT）/谷草转氨酶（AST）升高；3级以上药物相关不良事件的发生率为20.9%，研究期间没有间质性肺病的报告。奥美替尼有望成为EGFR TKI治疗失败后T790M突变阳性NSCLC患者新的治疗选择。

图2 APOLLO研究奥美替尼疗效瀑布图

安罗替尼联合化疗一线治疗EGFR/间变性淋巴瘤激酶（ALK）/c-ros癌基因1（ROS1）阴性晚期NSCLC的临床研究共纳入30例患者，初步结果显示，安罗替尼联合化疗的ORR为60%，DCR高达96.7%（图3）。安全性方面，联合治疗3～4级不良事件发生率低，安罗替尼联合化疗一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC具有良好的疗效及可控的安全性。

图3 安罗替尼联合化疗一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC疗效瀑布图

另一项安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC的研究共纳入27例患者，结果显示，ORR高达92.6%，DCR 100%（图4）。安全性方面，联合治疗3～4级不良事件发生率低，安罗替尼联合厄洛替尼在未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC中具有良好的疗效及可控的安全性。

图4 安罗替尼联合厄洛替尼治疗在未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图

基于ALTER0303研究结果，安罗替尼在国内获批用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。本次WCLC上，来自ALTER0303研究的亚组分析结果显示，既往使用不同抗血管生成药物与未使用抗血管生成药物患者的PFS和总生存期（OS）无统计学差异（图5），表明既往接受过贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素治疗对安罗替尼疗效没有影响。此外，接受胸部放疗（CRT）组患者中位PFS较非CRT组高（5.93个月对4.63个月，P=0.027；图6）。无论以往使用何种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）和化疗方案，所有患者都从安罗替尼中获得更长的PFS获益。

图5 既往使用不同抗血管生成药物与未使用抗血管生成药物患者的PFS和OS无统计学差异

图6 曾进行CRT的患者接受安罗替尼治疗PFS获益更多

KEYNOTE-024研究3年随访结果显示，在PD-L1≥50%的患者中，尽管化疗组后续有65%的患者交叉接受了帕博利珠单抗治疗，但帕博利珠单抗对比含铂化疗仍可以带来持久的生存获益，两组中位OS分别为26.3个月和14.2个月，3年的OS率分别为43.7%和24.9%（图7）。同时完成帕博利珠单抗治疗2年的患者疗效持久。安全性方面，帕博利珠单抗组较化疗组的安全性更优，3～5级治疗相关的不良事件发生率，两组分别为31%和53%。

图7 KEYNOTE-024研究3年OS数据

IMpower131研究最终OS分析结果显示，在意向治疗人群中，Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇和单纯化疗组的中位OS分别为14.2个月和13.5个月（HR=0.88，95%CI：0.73～1.05；P=0.1581；图8）。根据PD-L1表达水平进行亚组分析，结果显示，仅在PD-L1高表达（TC3或IC3）的患者中观察到Atezolizumab联合化疗组可以带来OS获益（中位OS：23.4个月 vs 10.2个月；HR=0.48）。

图8 IMpower131研究最终OS分析

来自CheckMate 017/057研究的5年随访结果显示，纳武利尤单抗对比多西他赛用于经治的NSCLC，5年OS率分别为13.4%和2.6%（图9）。亚组分析显示不论PD-L1表达情况，所有患者均有OS获益。

图9 CheckMate 017/057研究的5年随访结果

安罗替尼联合信迪利单抗在初治晚期NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，研究纳入22例患者，主要终点ORR为72.7%，DCR 100%。同时不同PD-L1表达亚组和不同肿瘤突变负荷（TMB）状态亚组患者均有获益（图10）。联合治疗耐受性良好，未发生预期外新毒性。

图10 安罗替尼联合信迪利单抗在各亚组中具有获益

来自Ⅰ期临床研究JVDF队列E的结果显示，Ramucirumab联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期不可切除/转移性的非鳞NSCLC安全性可控，在PD-L1高表达的患者中疗效更好。免疫检查点抑制剂联合抗血管药物是免疫药物治疗的新方向，现已观察到部分临床获益，初步展现抗血管药物与免疫治疗联合的巨大潜力，期待后续的新研究数据。

来自日本的WJOG9516L研究纳入840例ALK阳性NSCLC患者，分别接受阿来替尼治疗和克唑替尼序贯阿来替尼治疗，主要终点治疗失败时间（TTF）显示，序贯治疗组的中位TTF比阿来替尼组更长，分别为34.4个月和27.27个月（P=0.0045）；此外两组中位OS分别为88.44个月和未达到（P=0.7758；图11）。

图11 WJOG9516L研究主要终点TTF分析

ASTRIS研究(NCT02474355)是目前最大的、评估奥希替尼用于T790M突变阳性晚期NSCLC的真实世界研究，本次会议上报道了研究的亚组分析结果。奥希替尼在T790M突变阳性伴罕见和/或复杂突变的NSCLC患者中均有效。但非常见和复杂突变患者的ORR、PFS和中位用药时间似乎稍逊于常见突变患者。

第三项研究探索了真实世界中EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的治疗情况及结局。真实世界研究数据表明，在20外显子插入突变的患者中，化疗仍然是主要的治疗手段，免疫治疗与较差的OS相关。

CASPIAN研究结果显示，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，相比依托泊苷联合顺铂/卡铂，Durvalumab联合托泊苷联合顺铂/卡铂显著延长OS，两组的中位OS分别为13个月和10.3个月，联合治疗组降低27%的死亡风险（HR=0.73，P=0.0047；图12）。Durvalumab联合化疗为广泛期SCLC的一线治疗增添了新的治疗选择。

图12 Durvalumab联合化疗取得OS阳性结果

ALTER1202研究亚组分析结果显示，前线接受过放化疗的患者，与安慰剂相比，安罗替尼获益更多，中位PFS延长4.8个月，中位OS延长4.6个月（图13）。

图13 ALTER1202研究前线接受过放化疗患者的PFS和OS分析

对于基线合并脑转移患者，安罗替尼治疗获得与总体人群一致的结果，中位PFS和OS分别延长3.0个月和3.5个月（图14），靶病灶DCR达71.4%。

图14 ALTER1202研究基线伴脑转移患者的PFS和OS分析

安罗替尼在既往接受放化疗、基线脑转移患者中同样可以改善患者的PFS和OS。此外ALTER1202研究患者的健康相关生活质量分析也进一步证实了安罗替尼具有良好的耐受性，与安慰剂相比，能够维持患者的生活质量（图15）。

图15 ALTER1202研究患者健康相关生活质量分析

SCLC是一类异质性很强的肿瘤，更细致的分类可能有助于治疗优化。此次WCLC会议上有研究将SCLC分为四种亚型：ASCL1（SCLC-A，36%）、NEUROD1（SCLC-N，31%）、POU2F3（SCLC-P，16%）和Inflamed（SCLC-I，17％）。其中SCLC-I是间质细胞、非神经内分泌肿瘤细胞组成，免疫检查点相关基因高表达，STING相关基因、炎症因子标志物可能代表这类肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感。各亚组的肿瘤内异质性，或可为药物耐药性提供新思路。

另一项研究回顾性分析了免疫治疗相关不良事件（irAE）与免疫治疗疗效的关系，结果显示发生irAE的患者免疫治疗客观缓解率更高（27.4%和3.6%），PFS更长(3.8个月和 1.3个月)，OS更长（13.8个月和2.9个月)。提示irAE的发生与免疫治疗的更好预后相关。

Atezolizumab+卡铂+依托泊苷方案和患者特征在真实世界中的回顾性研究共纳入176例患者，结果显示，85%接受SCLC一线治疗的患者在首个化疗周期开始的同一天即开始了Atezolizumab治疗，而且Atezolizumab方案的纳入人数快速升高，早期和广泛的使用进一步证实了Atezolizumab方案在SCLC治疗领域的影响力。

来自瑞士的真实世界研究数据显示，免疫联合治疗的反应率高于单药，但联合治疗与单药治疗的PFS和OS没有显著性差异，这一结果提示我们需要在临床实践中更好的筛选可能免疫治疗获益的人群。

SCLC英国患者的真实世界研究显示，不足20%的SCLC患者接受了二线以上的治疗，接受系统性治疗患者的中位OS显著高于未接受系统性治疗的患者，低体力状态（PS）评分患者的中位OS高于高PS评分患者。这一研究结果证实，规范的系统治疗的确可以延长患者生存，尽管这种延长非常有限。

安罗替尼是由正大天晴药业集团股份有限公司自主研发的是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子受体（c-Kit）等激酶活性，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。从2007年开始申请化合物专利到2018年正式上市，正大天晴和广大的医护人员、肿瘤患者一起见证了肿瘤药物研发的辉煌历程。目前，安罗替尼在国内已经获批非小细胞肺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌3个适应证，在多个瘤种中的临床研究也正在进行。

除了专注于肿瘤药物的研发和临床研究，正大天晴还致力于学术传播。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会后，在全国范围内开展了“肺腑之声——2019年ASCO肺癌热点速递”系列大会，同时在WCLC之后，又开展了“肺腑之声——2019年WCLC肺癌热点速递”，得到全国肺癌工作者的大力肯定。未来，正大天晴将继续在学术和研究上进一步努力，期待造福更多肿瘤患者。

部分会议现场掠影