Bradley J. Monk教授：大家好，我是来自亚利桑那大学的妇科肿瘤学家Bradley J. Monk。

刘继红教授：大家好，我是来自广州中山大学肿瘤医院的刘继红。 

崔恒教授：大家好，我是来自北京大学人民医院的妇科肿瘤医生崔恒。 

高庆蕾教授：大家好，我是来自武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院的高庆蕾医生。 

               

Bradley J.Monk

教授

亚利桑那肿瘤学（美国肿瘤学网络,NCCN）教授
亚利桑那大学&克莱顿大学妇科肿瘤学教授
美国肿瘤学研究所妇科项目组医学主任 

Bradley J. Monk教授：Study 19研究我们都非常熟悉，主要研究结果于2012年发布在《新英格兰医学杂志》，第一作者是Jonathan Ledermann教授。我们知道，复发的卵巢癌患者预后较差，为了进一步延长患者的生存，我们需要探寻一种治疗方案，使得肿瘤能够长期得到控制。最常用的方法是持续化疗，然而长期化疗的毒性太大，这就为维持治疗或低毒耐受性好的化疗方案提供了机会。这就是II期研究Study 19的主要目的，在复发的卵巢癌患者中，评估维持化疗能否使肿瘤得到长期控制。最初的想法是，如果患者对铂类治疗敏感，那么她对PARP抑制剂奥拉帕利的治疗也有可能敏感。PARP是单链DNA修复酶，当使用PARP抑制剂时会导致断裂的DNA不能被修复。在正常情况下，BRCA蛋白可以修复双链DNA的断裂，如果是BRCA突变的肿瘤细胞，联合使用PARP抑制剂会导致肿瘤细胞死亡，从而使得患者达到长期缓解。研究的设想是，奥拉帕利不仅对BRCA突变的肿瘤敏感，对铂类敏感的肿瘤同样有效。因为铂类也会破坏双链DNA，如果肿瘤不能修复铂类导致的双链DNA的断裂，也同样不能修复PARA导致的单链DNA断裂。因此，铂类敏感也是一个预测标志物，但不是一个分子标志物。这就是Study 19研究的假设，结果显示，在铂类敏感的总体人群中，无论患者的分子特征，奥拉帕利维持治疗均可以显著延长PFS，并看到OS获益的趋势。 

Bradley J. Monk教授：在评价治疗的临床获益时，我们有多种评价方法，如ORR，PFS，PFS2，TFST抑或OS。Study 19研究随访只是一个II期研究，但对上述提及的评价指标都进行了评估，因此研究结果非常鼓舞人心。Study 19研究研究中，我们不仅看到了PFS的延长，还看到了TFST的延长，说明奥拉帕利不仅可以延缓肿瘤进展，还能延长至下一次治疗的时间。

Bradley J. Monk教授：是的，有些患者可以认为实现了治愈。如我开场提到的，卵巢癌患者的预后较差，因为多数的患者很快都死亡了。但非常有可能，有一小部分患者，不会对奥拉帕利耐药，我们大概可以猜想到哪些患者可以实现长期生存。如携带严重BRCA基因胚系突变的患者，这些肿瘤细胞不能实现反抗耐药，无法修复断裂的DNA。BRCA基因突变的形式多样，可以只是点突变或框移突变，这些突变很容易被修复，但如果是基因缺失或插入，涉及到大片段的破坏，则很难被修复。但人体的染色体是成对的，需要一对染色体同时有大片段的缺失，才不能被修复。这种类型的BRCA基因突变的患者，可能会获得长期生存。值得一提的是，奥拉帕利同样对BRCA野生型的患者有效，如果患者对铂类治疗敏感（不需要达到CR），即任何对二线卡铂治疗有效的患者，这些患者就有可能携带对奥拉帕利治疗敏感的分子变异。当然，BRCA突变的患者疗效更好，尤其是那些携带严重的BRCA基因胚系突变的患者（大片段的插入或缺失），或一对染色体同时有BRCA严重突变的患者，可能会被治愈。

Bradley J. Monk教授：我们也期望奥拉帕利能用在更前线，在SOLO 1研究中，入组了BRCA突变的患者，奥拉帕利用于一线维持治疗，目前研究已经完成入组，研究结果预期今年年底报道。我们非常期待这一研究的数据，期望能够支持奥拉帕利用于一线治疗后的维持治疗。此外，有一项类似的研究，奥拉帕利用于二线治疗后的维持治疗，类似于Study 19研究，但仅限于BRCA突变的患者，即SOLO 2研究，这项研究同样取得了阳性结果。迄今为止，关于PARP抑制剂的临床研究都取得了阳性结果：如奥拉帕替尼的Study 19和SOLO 2研究，Niraparib的NOVA研究，Rucaparib的ARIEL3研究。这些研究结果非常鼓舞人心，PARP抑制剂称得上是一类非常令人兴奋的药物，我们需要探寻如何将这些药物在合适的时间用于合适的病人，并以比较合理的价格，更好的实现排兵布阵。 

Bradley J. Monk教授：我所在的医院有幸参加了很多临床研究，例如我们现在正在进行的免疫检查点抑制剂用于卵巢癌的研究。奥拉帕利2014年获批的适应症是BRCA突变的，既往接受过至少3线化疗。最让我印象深刻的是我使用奥拉帕利治疗的第一例患者，患者当时非常虚弱，携带BRCA突变，同时合并胸腔积液，因为出现大量的胸腔积液，引流胸水后患者脱水严重，并伴有低蛋白血症。患者对铂类耐药，但因为携带BRCA突变，患者已经存活了较长时间，在接受奥拉帕利治疗后患者症状明显缓解，能继续返回工作，PFS持续1年。患者能在生命最后阶段渡过有生活质量的1年，是非常重要的。 

值得一提的是，每个患者都有可能从PARP抑制剂治疗中获益，不一定是BRCA突变的患者。虽然BRCA突变的检测很重要，但不能因为患者没有携带BRCA突变，就不给予PARP抑制剂的治疗。如果患者对铂类治疗敏感，就非常有可能从PARP抑制剂治疗中获益。但BRCA突变的患者疗效最好，其他的患者也能从中获益。 

刚刚我们已经谈到了奥拉帕利的相关临床研究，如Study 19，奥拉帕利维持治疗；SOLO 1，奥拉帕利用于一线维持治疗，目前研究还在进行；以及刚刚在《Lancet Oncology》发表的SOLO 2研究。刘教授是SOLO 2研究在中国的PI，请您谈一谈参加SOLO 2研究的一些经验和体会？ 

刘继红教授：我是SOLO 2研究在中国的PI，中国共36例患者入组了SOLO 2研究，但目前关于中国亚组的分析数据，我们尚未看到，预计近期会公布中国患者的疗效数据。

Bradley J. Monk教授：接下来我们谈一谈奥拉帕利的毒副作用。刚刚我们提到了白血病，接下来讲讲骨髓移植，如贫血。如果患者出现贫血，是可以接受输血的。当患者出现严重贫血时，你们通常怎么做：停药？减量？或输血？在美国，输血是很便宜的，且缓解贫血非常有效，而且很安全，因此，我们经常会给患者输血。在美国，互助献血是非常常见的，护士，医学生经常会献血。有一些PARP抑制剂除了引起贫血以外，还会引发血小板减低，这在不同PARP抑制剂之间发生率不同。Niraparib相比于奥拉帕利，血小板减低的发生率更高。因此，PARP抑制剂的第一个常见副作用是骨髓抑制。第二个常见的副作用是胃肠道毒性，如恶心、呕吐、腹泻，患者一旦出现胃肠道毒性，最重要的就是停药，等待患者恢复正常；如果不停药，患者的毒副作用会加重。停药，等待恢复，同时可以给予一些辅助用药。如果胃肠道毒副作用不太严重，患者后续可继续使用同样剂量的药物。但如果出现3度不良反应，患者恢复后，可以考虑药物减量。对药物进行减量也不要悲观，大概有一半的患者会减量，但疗效不受影响。

Bradley J. Monk教授：允许最长停药3周，但通常患者只需要停药1周就恢复了。奥拉帕利是一天使用两次，因此这个药在人体清除的特别快，如果患者出现腹泻或疲劳，停药等待几天，患者很快会好转，但我们需要停药来等待患者恢复。

Bradley J. Monk教授：我之前提到PARP抑制剂在BRCA突变的患者中疗效最好。但仍然存在很多BRCA-相关基因，即同源重组缺陷相关基因。我们可以一次性检测BRCA基因和BRCA-相关基因，即同源重组缺陷检测（HRD）。我们不常进行这一检测，因为即使HRD检测是阴性结果，只要患者对铂类治疗敏感，PARP抑制剂也有可能有效。当然如果患者有HRD，则效果会更好，如果BRCA突变，则效果最好。

Bradley J. Monk教授：当我们开发一个药物时，我们都希望其能用在更早线治疗。因此，我们进行了SOLO 2研究和SOLO 1研究。接下来要做的是将其用于其他瘤种，如在美国，奥拉帕利已经获批用于BRCA突变的乳腺癌。更早线治疗，其他瘤种，然后再探寻与其他治疗方案的联合，如PD-1抑制剂联合PARP抑制剂（MEDIOLA研究），研究结果会在27日的会议中公布。事实上，目前有很多免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂的临床研究计划进行。此外，PARP抑制剂还尝试与抗血管生存治疗联合，目前有一项临床研究，在一线使用贝伐珠单抗后采用奥拉帕利维持治疗，PAOLA-1的研究结果将会很快报道。因此，我们在开发出一个新药后，会尝试用在更早线，用于其他瘤种，或与其他药物联合，这些探索显著改变了我们的临床实践。

2018年初，国家食品药品监督管理总局(CFDA)将首个用于铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂奥拉帕利片纳入优先审评审批程序，将予以加速审批。获益于加速上市新政  国内卵巢癌患者有望在年内用上新药。