艾辉胜

主任医师，教授，博士生导师

解放军307医院血液科主任医师、军事医学科学院内科教研室主任、全军放射病研究所所长、全军核化损伤救治重点实验室主任

国际微移植创始人和国际多中心微移植协作组主席，我国非清髓移植领导和推动者

中央医疗保健专家，享受政府特殊津贴

国家自然科学基金重点课题、国家863课题、国家科技部支撑课题及军队重大专项课题负责人或首席科学家

白血病是严重威胁人类健康的一种恶性血液系统疾病，传统的治疗方案包括化疗和造血干细胞移植。虽然造血干细胞移植对于治疗白血病有着非常重要的作用，但移植相关毒性及严重并发症限制了其应用。随着微移植（MST, Microtransplantation）技术的问世及近年来的不断发展，治疗白血病的美丽梦想或将得以实现。

微移植是在非清髓移植的基础上创新发展的新技术，与传统的造血干细胞移植不同，微移植具备抗白血病作用、造血恢复快等优点，又避免了移植物抗宿主病（GVHD）等传统移植的弊端。传统移植要在移植前对患者进行大剂量致死性或亚致死性的预处理；而微移植无需预处理，仅在化疗后输入激活的健康供者造血干细胞，数个疗程后形成供者细胞微嵌合植入，既能不断清除体内残留的白血病细胞，又能激活患者自身的免疫系统，有望达到最终治愈白血病的目标。微移植安全简便，无移植相关并发症，不受患者年龄和配型限制，且供者不受限。

理想的造血干细胞移植应该满足以下4点：①移植物抗肿瘤效应强，临床复发率低；②GVHD发生率低；③供者不受限制；④操作流程简便易行，安全性高。经典的清髓和非清髓移植满足了①及部分满足了③，而不能满足②④。相比之下，微移植则满足了②④，在这方面显示出了突破性的优势。

微移植与经典的清髓和非清髓移植的异同主要表现在4个方面。首先，是预处理理念、目的和方案不同，经典的清髓和非清髓移植均强调对受者的免疫系统进行彻底清除，与微移植预处理尽量保留受者自身免疫功能、避免应用免疫抑制药物。其次，微移植强调供体细胞的微量植入或短暂的供体嵌合，而且不期望形成完全或混合供体细胞植入，与经典移植形成完全或经混合植入转为完全植入的植入模式不同。另外，微移植除诱导移植物抗白血病效应（GVL）外，也诱导了受者抗白血病效应（RVL）。更重要的是，微移植虽连续输注了较大量的 HLA不相合供体细胞，但并不进行 GVHD预防，而且基本上避免了临床GVHD等经典移植常见的并发症的发生。

目前临床研究结果证实了微移植的临床疗效，其中老年急性髓系白血病（EAML）成为微移植的治疗典范。EAML治疗的难点及特点在于：①缓解率低，复发率高；②造血恢复慢；③治疗相关毒性反应严重。艾教授团队的研究结果显示，微移植联合化疗治疗年龄大于60岁的EAML患者，完全缓解率（CR）接近80%，显著高于单纯接受化疗的对照组（42.8%）；微移植联合化疗组复发率低，造血恢复快，毒性反应低，且长期生存率显著优于单纯化疗组[1]。此项研究结果已发表在BLOOD杂志 (图1)。

图1 微移植提高老年AML患者的生存

另一项国际多中心、单臂研究也证实了MST对EAML的有效性。该研究着重对比了不同年龄组间（60-64，65-69，70-74，75-85岁）患者接受MST后的疗效，其研究结果在2017年9月在线发表于JAMA-Onclology杂志上。该研究显示，微移植治疗EAML总的CR可达74.6%，1年和2年总生存（OS）分别达到79.9%和50.2%；亚组分析显示标危组CR达80%左右，高危组58-75%，这些数据均显示出了良好的疗效[2]。

尽管这些微移植的数据非常可观，但仍有很多疑问需要进一步解答。艾教授团队进一步分析其可能原因，结果显示68%的75岁以上患者仅接受过1次或并未接受过缓解后治疗，远高于其他年龄组，这可能是导致75岁以上EAML复发率高缓解率低的原因之一(图2)。而且，不同年龄组及CR后接受0-1次或2-3次缓解后治疗之间的非移植相关死亡率并没有明显区别。因此，艾教授团队强调：EAML患者CR后予以足够疗程等缓解后治疗是进一步提高其长期存活的关键因素之一，而且EAML病人可以承受2-3周期的微移植缓解后治疗。艾教授还特别强调：对于EAML病人，应当根据其身体机能状况和KP评分而非简单的按照病人的年龄去决定是否或如何减少或降低诱导化疗及缓解后治疗的剂量和强度。

图2  微移植应用与老年AML患者缓解后治疗的研究结果

微移植在中青年AML（9-65岁）患者中也显示出了良好的临床疗效及安全性。艾教授团队分析了101例AML-CR1的患者接受MST联合化疗后的长期生存。结果显示，低危组患者的6年无病生存（LFS）和OS分别为84.4%和89.5%，中危组分别为59.2%和65.2%，显著高于之前研究报道的单纯化疗的长期生存（低危组5年LFS和OS接近61%和66%）[3] (图3)。该研究提示，微移植可以作为中青年AML缓解后治疗的有效措施，MST联合化疗能够产生显著的抗白血病效应，减少治疗相关毒性，延长长期生存，同时避免了GVHD。

近年来，艾教授团队不断拓展微移植治疗血液系统疾病的范围，微移植应用于MDS的治疗也显示出了理想的结果，2年DFS、OS分别为42.7%、84.7%，缓解率和生存率显著优于应用地西他滨或阿糖胞苷单药治疗(图4)。

图3  微移植提高年轻AML患者的生存

图4  微移植延长高危MDS患者的无病生存和总生存

艾教授总结了MST的三大主要机制：①加速造血细胞恢复，没有大量供者细胞输注的情况下，诱导受体的干组细胞大量扩增；②诱导受者活化T细胞的大量扩增，增强RVL/GVL；③避免GVHD。

微移植治疗血液系统疾病的“Good dreaming”在老年AML和MDS已经部分实现，但决不仅限于AML和MDS，这种疗法并已向其他恶性血液病如MDS、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤扩展。

作为一种原创的新的移植模式，除了国内的大量协作研究外。微移植在国际上有两大合作平台：其一是正在进行的微移植治疗EAML国际多中心临床协作研究，除艾教授团队及美国杜克大学Nelson Cao教授团队分别为PI及Co-PI外，我国的北大人民、天津血研所、苏州大学及杭州大学等13个中心及美国西雅图、南加州及西班牙马德里血液病移植中心等参加了协作研究。美国梅奥诊所、哥伦比亚大学和盐湖城等也已正式申请加入。国际协作的另一平台是艾教授团队与美霍普金斯大学、西雅图移植中心及杜克大学等联合组织成立了“国际微移植兴趣研究组”。目前已有欧美数十个中心参加，2017年9月在JAMA-Onclology在线发表的微移植国际多中心文章既以此兴趣组名义发表。微移植的国内外合作研究正向纵深发展。但是，微移植也有不足和缺点：特别是由于微移植只形成了微嵌合，此虽对避免GVHD有利，但微嵌合也导致了GVL的强度不够大，其短暂性脉冲式的GVL对复发难治白血病等的治疗效果较弱，因此这成为未来尚需攻克的问题。

此外，微移植作为一个新的细胞免疫治疗平台，与其他生物免疫治疗或联合CAR-T的应用 ，将进一步缩短攻克白血病及血液系统肿瘤的路途。