陆舜

教授

上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任
ASCO多学科诊治小组（MCMC）成员
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology及The Oncologist杂志编委
国家食品药品监督管理局新药评审专家
中华医学会肿瘤学会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长兼常委

目前晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗失败后的治疗选择远未满足医疗需求。呋喹替尼是一种高选择性强效血管内皮生长因子受体（VEGFR）1，2及3激酶的抑制剂，能够选择性的抑制VEGFR，从而抑制肿瘤的血管生成和淋巴管生成。先前一项I期临床试验中，呋喹替尼针对多种实体瘤（包括非小细胞肺癌，NSCLC）显示了较为理想的治疗效果。美国临床肿瘤学会（ASCO）2017年会口头报告了呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的III期临床研究“FRESCO”的有效性和安全性，而本研究是首次在晚期非鳞状非小细胞肺癌治疗领域，研究呋喹替尼的有效性和安全性。

患者的入组标准包括：年龄在18~75岁，体重在40公斤以上，组织学细胞学确认的局部晚期转移或复发的非鳞状细胞NSCLC，ECOG为0或1分，期望寿命大于12周，且经历过两次标准化疗失败（首次是卡铂为基础双重化疗方案）的患者。排除标准：先前接受过VEGFR抑制剂治疗、有咯血或血栓栓塞事件、中枢神经系统转移、血液学或其他实验室异常及有高血压失控史的患者。

符合条件的患者按照2:1的比例随机分配到呋喹替尼+最佳支持治疗（BSC）组和安慰剂+BSC组，分层控制因素为EGFR突变状态（变异/野生型/未知）。

口服呋喹替尼方案为4周一个疗程，其中3周给药，一周停药，给药剂量为每天1次5mg。肿瘤响应程度依据实体瘤反应评价标准（RECST）1.1版进行评价。

主要终点指标为PFS，由盲态独立影像学评估委员会（BICR）进行判定。次要终点指标为研究者评价的PFS、客观缓解率（OR）、肿瘤控制率（DCR）、OS及安全性评价指标。

在2014年6月至2015年5月，来自中国12个中心的91名患者被分配到呋喹替尼组（n=61）与安慰剂对照组（n=30），所有病人均接受过至少1次治疗。两组患者EFGR突变所占比例约为50%。

截止2015年8月评价PFS时，呋喹替尼组与安慰剂组分别有61名（75.4%）和25名（83.3%）患者发生PFS定义的终点事件。试验组由BICR与研究者判定的中位PFS均为3.8个月，显著优于安慰剂组（HRBICR=0.34，95% CI, 0.20 ~ 0.57，P <0.001，图1）。

图1 两组患者由BICR评价的PFS比较

第3个月和第6个月呋喹替尼组与安慰剂组的生存率分别为90.2%和67.2% vs 73.3%和58.8%。

OR及DCR在两组分别为13.1%和60.7% vs. 0%和13.3%（P=0.041，P <0.001）。呋喹替尼组最主要的三级以上不良事件包括高血压（8.2%）、手足综合征（4.9%）、蛋白尿（4.9%）。

进一步进行亚组疗效分析，发现除脑转移患者这个亚组外，其它各个亚组中呋喹替尼均较安慰剂组显示出明显的PFS获益（图2）。

图2 两组患者疗效的亚组分析森林图

呋喹替尼三、四线治疗晚期NSCLC患者的PFS疗效优于安慰剂组，且安全性也在可以接受的范围。截至2017年2月10日，呋喹替尼和安慰剂组的中位随访时间分别是28和24.5个月，OS的数据尚未成熟。基于同一受试对象的FALUCA（NCT02691299）的III期临床试验将提供针对晚期NSCLC患者后线治疗OS获益的更多证据。