1970-01-01
DNA甲基化是AML、MDS中最常见的表观遗传学改变及重要的发病机制之一,并且DNA甲基化状态与AML及MDS的预后具有密切相关性。多年以来中国市场获批的去甲基化药物寥寥无几。近来,维达莎(阿扎胞苷)终于被CFDA批准用于AML和MDS的治疗。2018年3月17日的百济神州血液论坛上将宣布这一重要上市信息。
DNA甲基化在AML、MDS发病中的作用
DNA甲基化是表观遗传学(Epigenetics)的重要组成部分,其通过甲基化修饰可抑制相关基因表达,进而导致与细胞分化及抑制肿瘤生长的相关基因“沉默”,故与肿瘤的发生发展具有密切关联。
经研究表明:DNA甲基化是AML及MDS重要的发病机制,且与其预后相关。但值得指出的是:DNA甲基化是可逆性改变。因此,这也为AML及MDS的治疗提供了明确靶点,去甲基化药物在AML及MDS(尤其后者)的治疗中占据重要地位。
去甲基化药物及其相关治疗指南
最新版国内外指南(NCCN指南、ESMO指南等)推荐:对IPSS中危-2及高危MDS、慢粒-单核细胞白血病(CMML)、WHO分类中的AML患者进行去甲基化治疗。而指南认可的去甲基化药物只有维达莎(阿扎胞苷,AZA)及地西他滨(Dec)。2018年NCCN指南对于IPSS中-2和高危MDS患者仅有阿扎胞苷作为一类优选推荐(preferred, category 1 )
有关维达莎(阿扎胞苷,AZA)
维达莎(阿扎胞苷)是一种具有双重作用机制、目前唯一经临床研究证实能够改善OS的去甲基化药物。维达莎(阿扎胞苷)具有针对DNA及RNA双重作用,这是和其它去甲基化药物的区别。
大型临床研究显示:维达莎(阿扎胞苷)在AML治疗中疗效显著
AZA-001研究
临床研究方面,AZA-001研究是一项多中心、开放标签、随机对照、III期临床试验。该研究共纳入113例新诊断老年AML(骨髓原始细胞比例为20%-30%),旨在比较维达莎(阿扎胞苷,AZA)和传统治疗方案(CCR)的疗效。试验组共纳入55例AML患者,采用维达莎(阿扎胞苷)75 mg/m2 ,皮下注射,d1-d7(每28天为1周期);对照组纳入58例AML患者,采用传统方案(CCR)治疗(包括DA 3+7方案、小剂量阿糖胞苷方案、支持治疗方案)。其研究终点为总体生存时间(OS)。
研究结果发现:采用维达莎(阿扎胞苷,AZA)单药治疗的试验组AML患者,其中位OS为24.5月;而采用传统方案(CCR)治疗的对照组AML患者,其中位OS仅为16.0月,相比较的HR=0.47(95%CI:0.28-0.79),P=0.005。
该研究显示:与传统方案相比较,维达莎(阿扎胞苷,AZA)可明显延长AML患者的OS。
AZA-AML-001研究
AZA-AML-001为一项前瞻性、随机对照、III期临床试验,共纳入488例老年AML患者(骨髓原始细胞比例>30%),旨在对比维达莎(阿扎胞苷,AZA)与传统治疗(CCR)方案新诊断老年AML患者中的疗效。
研究发现:阿扎胞苷(AZA)组患者的中位OS为10.4月,优于传统方案(CCR)组患者的6.5月。
该研究显示:与传统方案相比较,维达莎(阿扎胞苷,AZA)可明显延长AML患者的OS。
小结:与传统方案(CCR)相比较,阿扎胞苷治疗能明显改善具有高危细胞遗传学风险、老年AML患者的总生存期(OS)。
大型临床研究:维达莎(阿扎胞苷,AZA)在中高危MDS患者中疗效显著
CALGB-9221研究
CALGB-9221研究共纳入240例MDS患者,其中99例患者接受维达莎(阿扎胞苷,AZA)治疗、92例患者接受最好的支持治疗(BSC)、另42例接受交叉治疗。研究结果显示:与BSC相比,维达莎(阿扎胞苷,AZA)显著提高MDS患者的总体反应率(ORR),分别为60% vs 5%(P<0.0001)。
研究结论:与支持治疗相比较,维达莎(阿扎胞苷,AZA)可明显治疗中高危MDS的短期疗效更佳。
AZA-001研究
AZA-001研究共纳入358例中高危MDS患者,其中179例MDS患者接受维达莎(阿扎胞苷,AZA)治疗,具体为75 mg/m2 ,皮下注射,d1-d7(每28天为1周期)。另179例MDS患者接受传统方案(CCR)治疗(包括DA 3+7方案、小剂量阿糖胞苷方案、支持治疗方案)。
研究结果显示:1. 与传统方案(CCR)组相比,维达莎(阿扎胞苷,AZA)组显著延长中高危MDS患者生存期(OS),分别为24.5个月 vs. 15个月,p=0.0001; 2. 维达莎(阿扎胞苷,AZA)组患者中位起效时间是2个周期,中位最佳疗效时间是3个周期,治疗6个周期时91%患者获得治疗反应; 3. 维达莎(阿扎胞苷,AZA)显著延长中高危MDS患者疾病进展为AML的时间。
研究结论:与传统方案相比较,维达莎(阿扎胞苷,AZA)可明显延长中高危MDS患者的OS、起效时间更短、延缓MDS转换成AML的进程。
AZA-MDS-002研究(针对中国MDS患者)
AZA-MDS-002研究是在中国MDS患者人群中进行的临床研究,结果显示:在中国MDS患者人群中,维达莎(阿扎胞苷,AZA)治疗的中位生存时间为22.0个月,与AZA-001试验结果相同。
研究结论:在中国MDS患者人群中,维达莎(阿扎胞苷,AZA)具有同等疗效,亦可延长MDS患者的OS。
Meta分析:维达莎(阿扎胞苷,AZA)在中高危MDS患者中疗效优于地西他滨(Dec)
2015年Clin Lymphoma Myeloma and Leukmia杂志上的一项Meta分析,共纳入11项研究、1392例中高危MDS患者,旨在比较地西他滨(Dec)与维达莎(阿扎胞苷,AZA)在中高危MDS中的疗效差异。
Meta分析结果显示:1. 维达莎(阿扎胞苷)的部分缓解率(PR),总体反应率(ORR)均显著优于地西他滨;2. 多因素分析显示:维达莎(阿扎胞苷,AZA)的ORR,OS,Time to AML均显著获益。 Meta研究结论:维达莎(阿扎胞苷)应作为中高危MDS治疗的一线推荐,特别是高龄患者。
研究结论:维达莎(阿扎胞苷,AZA)的短期及长期疗效优于地西他滨。
总结
维达莎(阿扎胞苷,AZA)是目前唯一同时通过FDA、EMA及CFDA批准用于MDS治疗的去甲基化药物,是2018年NCCN指南对于IPSS中-2和高危MDS患者治疗的唯一一类优选推荐(preferred, category 1 )。多项临床试验(AZA-001、AZA-AML-001、CALGB-9221、AZA-MDS-002等)均显示:维达莎(阿扎胞苷,AZA)在AML患者(尤其是老年AML)、中高危MDS患者中具有显著疗效,可提升患者短期疗效(ORR、VGPR等)、改善患者OS、延缓MDS转化成AML进程。此外,Meta分析结果表明:对中高危MDS患者的疗效,维达莎(阿扎胞苷,AZA)优于地西他滨。
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