霍奇金淋巴瘤的HRS（Hodgkin Reed-Sternberg）细胞能够通过多种方式躲避抗肿瘤免疫，包括获得9p24.1 / PD-L1/ PD-L2和干扰抗原呈递过程。虽然在HRS细胞中的主要组织相容性复合体（MHC）I类基因存在表达缺陷，但PD-1受体抑制剂仍然对经典霍奇金淋巴瘤（cHL）具有抑制作用。CheckMate 205是一项多个队列、单臂、II期研究，主要评估纳武单抗治疗cHL的疗效和安全性。本研究主要针对CheckMate 205试验中的队列 B和队列 C两个队列，即接受自体干细胞移植（ASCT）和抗体偶联药物本妥昔单抗（Brentuximab Vedotin，BV）治疗的复发或难治型的180例cHL患者，评价抗PD-1治疗的生物标记物敏感性。

采用荧光原位杂交技术评估肿瘤活检组织HRS细胞中9p24.1的遗传学改变，并利用免疫组化检测PD-L1表达和抗原递呈通路组成成分（包括β2-微球蛋白、MHC I类基因、MHC II类基因）的表达。这些参数可能与抗PD-1治疗后的临床缓解和无进展生存期（PFS）有关。评价的主要指标为最佳总体缓解率（overall response，BOR）和PFS，由独立的评审委员会判定。BOR包括CR、PR、SD、PD和无法评估。

队列 B中80例患者的治疗方案是在接受ASCT后复发再接受BV治疗（ASCT→BV）。队列 C中100例患者分别是：BV→ASCT, n = 33；ASCT→BV, n = 58；BV→ASCT→BV, n = 9。180例患者中有99例可以检测9p24.1，93例可以检测PD1表达，HRS细胞中9p24.1高拷贝增益和高PD-L1表达的患者达到临床缓解（CR）的比例更高（图1）。同时，低水平的9p24.1和低PD-L1表达的患者PFS更差（图2左9p24.1, P < .001；图2右PD-L1, P =0.026）。而HRS细胞中β2-微球蛋白或MHC I类基因的表达不能预测临床缓解或PFS。

图1  9p24.1各类别（左）和PD-L1表达各分位数亚组中（右）BOR的分布

图2  9p24.1各类别（左）和PD-L1表达各分位数亚组中（右）PFS的分布

在ASCT和纳武单抗治疗间隔在12个月以上的患者，HRS细胞中MHC II类基因的表达阳性的患者PFS越高（图3右，n=50, P=0.014）；而在治疗间隔小于12个月的患者中，没有观察到类似趋势（图3 左，n=22; P = 0.16）。

图3 ASCT和纳武单抗治疗间隔<12个月的患者（左）和>12个月的患者（右）的无进展生存曲线 

但在β2-微球蛋白（β2M）和 MHC I类基因各表达亚组中，则未观察到显著性差异（图4左β2M，P=0.07；图4右MHC I类基因，P=0.38）。

图4 β2-微球蛋白（左）和MHC I类基因（右）各类别的无进展生存曲线

基因驱动的PD-L1表达和HRC细胞上的MHC II类基因是纳武单抗治疗的潜在预测因子。cHL患者经纳武单抗治疗后的临床缓解率与HRS细胞中MHC I类基因的表达水平不相关。

欲了解更多血液肿瘤、淋巴瘤相关资讯，与全国各地血液肿瘤、淋巴瘤医生交流与讨论，请扫描以下二维码，添加肿瘤资讯小助手-Dinna微信，备注“血液肿瘤”！