博舒替尼（SKI-606）是一种口服双重酪氨酸激酶抑制剂（Src / Abl），在美国和欧洲被有条件批准治疗费城染色体阳性慢性期（CP）、加速期（AP）、急变期（BP）慢性粒细胞白血病患者。但博舒替尼仅限使用于先前接受过一种或多种酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，以及对其它TKI药物，如诺华一线治疗药物格列卫、百时美施贵宝和日本大冢制药的达沙替尼和诺华二线治疗药物尼罗替尼等不适用的患者。

这篇综述的目的是提供Ph +慢性期CML患者二线及以后的博舒替尼长期治疗期间可能出现的毒性汇总分析，并提供控制这些毒性的策略。由于目前尚未对新诊断的慢性粒细胞白血病进行临床研究，因此未对一线治疗相关的毒性进行评估。对于这些毒性的认识和正确处理可以提高患者的依从性并影响治疗效果。

截止2016年6月29日，对PubMed上收录的临床研究医学文献进行了检索。入选标准： I至III期临床试验，研究指标为博舒替尼的相关毒性。排除标准：临床前研究、综述、健康经济学研究、会议摘要、会议论文以及与CML患者TKI治疗相关毒性无直接关系的研究。研究的变量包括AE（频率、等级、发病时间和持续时间），由AE引起的脱落率，几线治疗和AE的管理策略。提供关于博舒替尼与既往TKI治疗之间的耐受性的临床试验数据的文章也被纳入。 

最终自Pubmed检索出18篇文献，排除10篇后最终纳入8篇博舒替尼二线治疗慢性期CML（CP 2L）和三四线治疗（CP 3L）的文献。

在所有CP 2L (n=286) 和 CP 3L (n=119)的一二期临床试验中，发生最多的不良事件是胃肠道反应；发生最多的3、4级不良事件是血小板减少症。与博舒替尼相关的毒性不良事件随着使用时间的增加而减少，在CP 2L研究中，使用时间1~4年分别发生不良事件的比例分别为99.7%、73%、66%和49%；在CP 3L研究中，使用时间1~4年分别发生不良事件的比例分别为99%、74%、64%和72%。尤其需要注意的是在CP 3L试验中，胸腔积液在第4年的发生率最高，可以达到16%，而前三年分别只有5%、12%和3%。而血肌酐在第3、4年升高的比例也比前两年要多：在CP 2L研究中，由前两年的1%或2%，升高到第三、四年的5%；在CP 3L研究中，由前三年的7%、4%或3%，升高到第四年的13% （图1）。但也有最近的研究表明长期使用博舒替尼导致的肾功能减退是可逆的，并且这种情况与长期使用伊马替尼的结果也非常相似。

因此总的来看，博舒替尼导致的毒性不良事件只有轻、中度的水平，严重不良事件在CP 2L 和 CP 3L研究中的比例分别为39%和34%，发生最多的严重不良事件包括肺炎、胸腔积液、发热。CP 2L研究中有40人（14%）在最近一次使用博舒替尼治疗后的30天内死亡，死者中多伴有伊马替尼耐药性疾病。最主要的死因包括疾病的进展（24人）和与治疗无关的不良事件（13人）。而CP 3L研究中有26人（14%）在最近一次使用博舒替尼治疗后的30天内死亡，死者中多伴有伊马替尼耐药性疾病。最主要的死因包括疾病的进展（12人）和与治疗无关的不良事件（10人）。

总的来说，不良事件的处理办法包括一次以上的中断用药或剂量减少，CP2L研究中分别有72%和49%的患者采用了上述措施，而CP3L总则有66%和50%的患者采取了这两种措施。对于所有纳入分析的研究进行分析，23%的患者由于不良事件终止使用博舒替尼，不良事件包括血小板减少症、中性粒细胞减少症和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（图2）。

图1 不良事件随治疗时间的变化

图2 由于不良事件导致的治疗中断

① 胃肠道不良事件

指南推荐所有使用博舒替尼后发生胃肠道不良事件的患者应评估其腹泻和脱水的症状，需要评估的方面包括发病、持续时间、粪便成分、和发生频率，并且还要严密监测这些不良事件。非药物治疗策略包括剂量调整、饮食中增加纤维素含量、 避免食用含酒精、咖啡因和乳糖的食物，停止服用泻药或大便软化剂，减少食用水果、蔬菜、辛辣或油腻的食物。药物治疗的方法包括抗服用腹泻药、止吐药，和/或补液；应避免质子泵抑制剂，因为他们可能会降低博舒替尼的血药浓度，从而降低药效。

腹泻是胃肠道不良事件的最常见症状，但其转化为3、4级不良事件的概率较低（在CP2L和CP 3L研究中分别只有10%和9%），并且由于腹泻导致的终止治疗在CP2L和CP 3L研究中仅有1%。使用止血药物可以使三分之二的患者达到转归。其它报道的胃肠道不良事件还包括恶心（CP 2L 46%; CP 3L, 48%）、呕吐（37% ; 38%）和腹痛（26%; 24%），转化为3、4级不良事件的概率仅有1%左右。

② 肝脏毒性

指南建议若患者出现黄疸和/或深色或“茶色”尿的症状，应根据ALT和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高评估其肝脏毒性。这些患者应在使用博舒替尼的前3个月每月进行一次肝酶试验（如有转氨酶升高的情况，应缩短检查的间隔时间）。目前对ALT / AST升高尚无无药物干预的策略，但包括磷脂、熊去氧胆酸、类固醇、S-腺苷甲硫氨酸、奶蓟提取物和甘草酸等已用于临床试验。肝毒性的管理通常是通过剂量调节来实现的。

肝脏毒性在2线治疗中更容易发生，CP 2L和 CP 3L 研究中ALT/AST升高率分别为25%和15%，ALT升高三、四级的不良事件分别为11%和6%。并且肝脏毒性在所纳入的研究中均发生较早，CP 2L和 CP 3L中位发生时间分别为35天和81天。处理肝脏毒性不良时间的策略包括暂时剂量中断（37%和32%）、剂量减少（17%和26%）或合并用药（16%和5%）。先前一项报道发现由于ALT/AST升高而导致暂时停药的患者，后续继续使用博舒替尼，74%都没有再出现ALT/AST相关不良事件。

③ 心血管系统不良事件

总体来说心血管不良事件在使用博舒替尼的患者中发生的频率不高，并且大多数发生不良事件的患者也是既往有心血管病史的患者。在一项I、II期临床研究中，总的心血管系统不良事件的发生率为10%，包括心衰和房颤等严重不良事件发生率为4%，5例患者由于心血管系统不良事件终止用药，其中3例死亡，死因无治疗无关。心血管系统不良事件多发生与治疗开始的1年之内，并且在CP 2L和 CP 3L研究中不良事件发生率较为接近。心血管系统不良事件的干预措施主要包括停药、减少剂量和合并用药。

对纳入文献进行分析后发现总体心血管系统不良事件发生率为8%（3级以上不良事件5%），其中只有1%认为于治疗有关。由于心血管系统不良事件5人停药、9人死亡（仅有1人认为可能与服用博舒替尼有关）。发生心血管系统不良事件的中卫时间为327天（范围8天~2425天），并且持续时间较短，中位持续时间仅为9天。心血管系统不良事件处理策略主要是合并用药（15人，34%）。

④ 其它毒性

其它毒性的治疗策略包括使用止吐剂治疗恶心呕吐，以及使用低敏的保湿霜，局部和全身性类固醇和抗组胺药治疗皮疹。如有患者出现容易擦伤，意外出血，血尿或大便时，需要严密监视骨髓抑制情况。应对所以患者在开始治疗后的一个月内每周进行一次全血细胞计数检查，以后可以放宽到每月进行一次或有特殊症状出现时。

非血液学不良事件包括疲劳(CP 2L, 25%; CP 3L, 24%), 皮疹 (35%; 28%), 头疼 (19%;27%), 发热 (26%; 15%), 和外周水肿 (10%; 8%),巨大多数程度较轻。43例患者报有胸腔积液，且大多发生在65岁以上患者，仅有1例发生死亡。胸腔积液大多发生在治疗开始后的1年以后。

血液学毒性不良事件包括贫血（CP 2L 7%；CP 3L 20%），血小板减少（42%；39%），中性粒细胞减少（16%；21%）。血液学的不良事件是最主要的3、4级事件和最主要的停止治疗原因，其中包括贫血（11%，7%）、血小板减少症[（26%，26%）和中性粒细胞减少症（9%，16%）（图2）。骨髓抑制一般先发生在治疗开始的初期，并且持续时间短暂。

结论：

医生需要了解治疗过程中发生的不良事件，并给予密切的关注和恰当的处理，同时也需要对患者加强这方面的教育。虽然目前尚未有系统的官方指南发布，但目前已出台了一些为提高CML患者TKI疗效的指导意见，包括对BCR-ABL1基因转录水平进行常规监测（每年3至4次）。包括血液学家、药剂师、护士、肿瘤学家和其他专家在内的团队需要密切配合，为患者提供疾病及治疗过程中副反应的知识和培训，并且为患者提供一个早发现、早汇报的途径，使得CML患者使用博舒替尼治疗的依从性更好，从而达到治疗效果更佳的目的。

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