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合并自身免疫性疾病的肿瘤患者能否使用免疫治疗？

NO.3

2021-10-25 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现从根本上改变了许多癌症的治疗前景。ICI类药物包括抗CTLA-4单抗（ipilimumab,tremelimumab），抗PD-1单抗（nivolumab,pembrolizumab, cemiplimab，toripalimab，camrelizumab，tislelizumab）和抗PD-L1单抗（atezolizumab, durvalumab,avelumab)）。尽管ICI带来了非常好的临床获益，但是这些疗法也可以引发多种免疫相关的不良事件（irAE），可能不利于患者的预后。

在肿瘤患者中有这样一类特殊人群：既往有自身免疫疾病患者。

自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生异常免疫反应并损伤自身组织的疾病，常见的自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮,类风湿关节炎,多发性硬化症,Ⅰ型糖尿病,干燥综合征等，这类患者通常需要进行免疫抑制治疗。研究表明，自体免疫和96种特异性表现被认为与胃癌风险有关^[1]。另一项研究表明，自身免疫性肾上腺炎，即使在具有皮质萎缩的肾上腺上也可能发展出肾上腺髓质肿瘤^[2]。

目前，约11.3％~24.6％的肿瘤患者被诊断先前存在自身免疫性疾病（ADs）。ADs被认为是发生严重irAE的潜在诱因，并且先前存在自身免疫性疾病患者通常被排除在ICI的临床试验之外。这部分患者既想从免疫检查点的治疗中长期获益，有担心免疫激活加重机体本身的自免病。

那么，合并自身免疫疾病患者能否进行免疫治疗？安全性如何？是否有效？

北京大学第一医院风湿免疫科张卓莉教授团队在Autoimmunity Reviews（IF=7.767）杂志上发表了一篇题为“Immune checkpoint inhibitors therapies in patients with cancer and preexistingautoimmune diseases: A meta-analysis of observational studies”的研究论文，分析了ICI在合并自身免疫疾病患者中的有效性和安全性。

研究患者类型

这项MATA分析纳入14篇文献包含619个患者。其中7项研究来自美国，5项来自欧洲，其余2项来自加拿大和多国数据库。4项转移性黑素瘤，1项非小细胞肺癌(NSCLC)，1项转移性肾细胞癌和尿路上皮癌。其余研究是混合型肿瘤，主要是黑色素瘤和非小细胞肺癌。除6项研究ipilimumab或anti-PD-1的安全性和有效性外，其余均基于混合ICIs。

主要是类风湿关节炎(RA)、银屑病和/或银屑病关节炎(PsO/PsA)、自身免疫性甲状腺炎(AIT)和炎症性肠病(IBD)。研究的中位年龄在54岁~71岁之间，男性患者占19-68%。ICI开始时临床上有活性的PAD或接受免疫抑制剂的比例在0％–57％和14–73％之间。从诊断ADs到初次接受ICI治疗的时间间隔为2.5- 13.5年。中位随访时间为8.0 ~ 16.8个月。

研究结果

安全性：患者本身的自身免疫疾病可能还会发生恶化或引发新的irAE（表1）

14项研究中619例合并自身免疫疾病肿瘤患者ADs发生恶化或产生了新的irAE，大致发生率为55%。其中，ADs恶化或新生irAE发生率为36%~86%。ADs恶化和新生irAE是容易控制的，只有少数患者需要静脉注射类固醇或更高水平的免疫抑制(如英夫利昔单抗)。由于PAD和新生irAE发生永久停止ICI治疗的比例为7％~14％。

单独考虑ADs恶化情况：总共观察到219次恶化事件，在13项研究中，发生率大概为37%(表1)。恶化的发生率从40%~80%不等。在纳入的研究中，恶化发生的平均时间为14天~73.5天。大多数急性恶化为G1-2(混合比例:80%，95% CI: 74%-86%)，并通过支持治疗或口服类固醇治疗(补充图S3A)。

此外，我们比较了不同类型(RA、PsO/PsA、AIT、IBD)或特定系统(风湿病、皮肤病、内分泌、神经系统)患者的恶化风险。有77、92、95和38人患有RA、Pso/PsA、AIT和IBD,41(53%)例、39(42%)例、40(42%)例和13(34%)例急性恶化。

表1.纳入研究的安全性和有效性特征

IrAEs:免疫相关不良事件；G1-2:1级或2级；OR：客观缓解；CR：完全缓解；DC：疾病控制；NA：不可用；RCC：肾细胞癌；UC：尿路上皮癌

*发生1-2级irAE患者比例

#由于irAE永久停止免疫治疗的数量和比例

&65例患者的疗效数据

临床疗效：合并自身免疫疾病的患者也可能从ICI治疗中获益（图1）

从短期获益来看：8项研究共418例患者中，有136例患者出现CR或PR，ORR率为33％（表1）。达到CR的很少，5％~33％不等。在纳入的研究中，ORR从12％~46％不等，合并的ORR为30％（95％CI 22％–39％）。在四项采用DCR数据的研究中，161名患者中有64名表现出疾病控制。

从长期获益来看：有4项研究显示了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的结果。OS和PFS的中位时间在10.5-22.5个月和3.0-14.4个月之间（表1）

图1.免疫治疗PAD患者的疗效评估。

（A）CR或PR;（B）DCR。PAD：既往有自身免疫疾病；ICI:免疫检查点抑制剂

基线使用免疫抑制剂影响ICI治疗的疗效：

4项研究报道了61例患者在ICI开始时使用了免疫抑制剂，其中26例发生了恶化；162例未使用免疫抑制剂的患者中66例恶化。接受免疫抑制剂的患者与未接受免疫抑制剂的患者有相似的恶化风险(合并RR = 1.08, 95%CI 0.72-1.62)（图2A）。

有和没有免疫抑制剂治疗的患者分别有6和22个PR或CR，对应的原始ORR分别为16%和30%。综合分析表明，接受免疫抑制剂治疗的患者的ORR较不接受的患者低；但没有统计学意义(合并RR = 0.58, 95%CI 0.26-1.33)(图2B)。这些比较之间没有显著的差异。

图2.与未接受免疫抑制剂治疗的PAD患者相比，在ICI治疗开始时接受免疫抑制剂的患者的相对风险：

（A）PAD恶化；（B）ORR。PAD：既往有自身免疫疾病；ICI:免疫检查点抑制剂。

合并自身免疫疾病患者需要进行必要的免疫抑制治疗，但这又影响了ICI治疗的疗效，那么该如何解决这个难题呢？

一篇题为“Autoimmune diseases and immune-checkpoint inhibitors for cancertherapy: Review of the literature and personalized risk-based preventionstrategy”的研究论文给出了建议：第一步、为了降低ICI疗效受损的风险，在ICI治疗开始前经过短暂替换期后用特异的选择性免疫抑制剂替换非选择性免疫抑制剂。第二步，应用ICI联合选择性免疫抑制剂以预防自身免疫病的恶化。

小结

既往有自身免疫疾病的肿瘤患者发生irAEs或恶化的风险更高。但未来需要进行大样本的对照研究进行验证。免疫毒性在接受ICI治疗的外周动脉疾病患者中很常见，但通常比较温和，不需要中断治疗就可以控制。

ICI治疗对外周动脉疾病患者也有效，但应考虑密切监测和多学科协作，特别是对同时服用免疫抑制剂或有类风湿性关节炎的患者。同时，研究表明自身免疫疾病患者接受ICI治疗的也可以有临床获益。在多学科方法和密切监测下，既往存在的自身免疫性疾病并非ICI治疗的绝对禁忌症。

参考文献

1. Cancer Res Treat. 2019 Jul;51(3):841-850. doi:10.4143/crt.2019.151. Epub 2019 May 3.

2. Endocr J. 2020 Sep 28;67(9):929-934. doi:10.1507/endocrj.EJ20-0099. Epub 2020 May 29.

3. Wenhui Xie, Autoimmunity Reviews,.2020.102687.

4. Ann Oncol. 2020 Mar 17;S0923-7534(20)36364-X. doi:10.1016/j.annonc.2020.03.285. Online ahead of print.