>75%的HR+肿瘤表达雄激素受体（AR）。AR信号通路与内分泌治疗（ET）耐药相关。AIs将雌激素前体转化为雄激素；临床前模型显示恩杂鲁胺（ENZA）可同时抑制雌激素和雄激素介导的HR+细胞生长。ET+ENZA治疗乳腺癌的I期研究显示需使依西美坦（EXE）剂量加倍（50mg）才能使肿瘤细胞恢复原来剂量（25mg）的药物敏感性。1

HR+HER2-晚期/转移性乳腺癌（MBC）患者随机接受每天的25mgEXE+安慰剂或50mgEXE+160mgENZA。纳入标准是肿瘤转移后未经ET（C1）或接受过1线ET（C2）。根据既往ET耐药情况及AI使用情况随机分层。排除脑转移或既往癫痫病史患者。肿瘤转移后接受过1线化疗方案的患者可入组。开始治疗的前48周内每8周随后每12周评估疗效。EXE+安慰剂组患者则若出现病情进展可中途进入EXE+ENZA组。通过RNA测序技术在2/3患者中探索AR信号通路的基因标记物（Bmkr）预测ENZA治疗敏感性并在剩余1/3患者中验证。PFS是主要终点。次要终点包括24周的临床获益率（CBR24）、最佳总体反应率及安全性。

共247名患者参与随机入组（C1，n=127；C2，n=120）。C1组和C2组中Bmkr+比例分别为39.4%和29.2%。只有未经ET的Bmkr+患者的中位PFS和CBR24出现显著改善（见下表）。ENZA+EXE组中C1和C2患者的最常见不良事件（AEs）分别是恶心（39%）和疲乏（37%）。对于C1患者，ENZA+EXE组和安慰剂+EXE组中因AEs终止试验的比例分别是15%（n=9）和16%（n=5）。对于C2患者，ENZA+EXE组和安慰剂+EXE组中因AEs终止试验的比例分别是18%（n=11）和8%（n=5）。

这是第一个关于ENZA治疗HR+MBC的随机试验，结果显示，ENZA+EXE耐受性好。未经ET的Bmkr+MBC患者的PFS获得明显改善，达到了研究的主要终点。

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