NF1基因中胚系突变失活是1型神经纤维瘤病的致病原因。NF1突变患者是周围神经系统肿瘤及其他癌症（如乳腺癌）的高危人群。肿瘤外泌体测序显示约20%的人类癌症中存在体细胞NF1突变。已知NF1可通过一个巨大分子蛋白中的小片段GAP（GTP酶活化蛋白）使Ras失活。反复错义突变导致GAP失活不常见。但NF1移码（FS）和无义（NS）突变常见，不仅可灭活GAP还可能导致NF1某些未知功能丧失，从而促进肿瘤形成。在既往的SABCS会议上我们曾报道过，在600多名辅助他莫昔芬单药治疗的患者中可发现NF1中FS/NS突变，这是复发的独立风险因素（HR2.6,P=0.03）。体内外试验表明将ER+乳腺癌中的NF1基因沉默后，ER转录活性显著提高从而导致雌二醇（E2）高敏性并将他莫昔芬转化为激动剂。更关键的是，这种转录活性依赖于ER而非NF1的GAP活性。这些发现妥妥地解释了具有NF1基因NS/FS突变患者预后不佳的原因，揭示了NF1在ER调控中从未发现的功能。当存在ER激动剂时，配体结合的ER排斥协同抑制因子、招募协同活性因子，当存在拮抗剂时（如他莫昔芬）则同样出现相反的情况。很多协同调控因子均包含富含亮氨酸/异亮氨酸序列，这可直接结合到ER的配体偶联区域（LBD）。NF1基因中存在数个这类序列，一些在ER通路激活的物种中高度保守，一些在癌症患者（如我们的研究人群）中出现突变。另外我们发现NF1可通过ER LBD和NF1富含亮氨酸区域直接结合到ER上。野生型NF1（非缺乏GAP活性或亮氨酸富含序列的突变型）结合ER形成典型的协同抑制因子，在他莫昔芬而非E2出现的情况下受ER吸引结合到ERE。进一步的临床前研究提示氟维司群对于他莫昔芬或AI耐药的NF1缺失ER+乳腺癌治疗仍有效。当氟维司群联合dabrafinib和trametinib抑制Ras效应因子Raft和MEK时，体外实验可见肿瘤凋亡，体内实验可见肿瘤退缩。

我们证实了NF1是Ras和ER两个致癌信号通路的负调控因子，同时抑制这两个通路能更有效治疗NF1缺失ER+乳腺癌，这类患者占ER+晚期乳腺癌患者10%，可通过ctDNA检测并指导治疗方案。      

【2017 SABCS】会议预告上线！Oral Session摘要内容欢迎翻阅！