BTK是Src相关的BTK/Tec家族中一种非受体类、细胞质中的酪氨酸蛋白激酶，参与TLR、BAFF-R、BCR以及CXCR4/5信号的转导，参与调控B细胞的增殖、分化、凋亡及迁移。目前，基础研究已证实：在正常B细胞中，BTK可通过介导NF-kB、MAPK和PI3k/Akt等信号通路，从而促进细胞激活和增殖。而在恶性B细胞中，BTK所介导的上述信号通路可导致恶性细胞激活、增殖及恶化。 换言之，BTK在恶性B细胞淋巴瘤的发病中占据重要地位，同时BTK亦是B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点。

图1： BTK是B细胞激活及增殖的重要环节

如上所述，BTK在B细胞淋巴瘤的发病及疾病进展中占据了重要地位，因此BTK抑制剂无疑成为B细胞淋巴瘤治疗的有效手段。多项基础研究及临床前期研究均有力的表明：BTK抑制剂可以与其活性位点Cys-481结合，抑制Tyr（酪氨酸）-223自身磷酸化，使BTK不能完全活化，从而诱导恶性B细胞的死亡，并阻止细胞迁移。在此前提下，诸如Zanubrutinib、ibrutinib及acalabrutinib等多种BTK抑制剂应运而生，并在临床试验中明确证实了其对于恶性B细胞淋巴瘤具有超越传统化疗的非凡疗效。

近年来，在多项全球注册临床试验中均显示，BTK抑制剂在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症及滤泡淋巴瘤等疾病中具有极其突出的疗效。然而，需要指出的是：BTK抑制剂的疗效及安全性仍需要进一步优化。例如，BTK脱靶带来的毒副作用、BTK抑制率需进一步提升等。

百济神州从靶点选择性、药物吸收度、BTK抑制率等方面着手，自主研发出了Zanubrutinib这个新型BTK抑制剂。在作用机制方面而言，Zanubrutinib与既往的BTK抑制剂比较而言可谓同而存异。“同”即是指Zanubrutinib也是通过抑制BTK活性，进而介导B细胞的激活、增殖、迁徙及凋亡等生物学行为，从而发挥治疗B细胞淋巴瘤的作用。“异”则是指Zanubrutinib在既往的BTK抑制剂基础上进一步优化了作用机制，主要表现为以下：

1、Zanubrutinib在既往BTK抑制剂的基础上进行了化学结构的优化，通过打开结构中的一个嘧啶环，减少与其他靶点（如EGFR、ITK或JAK等）的结合，从而带来更高的靶点选择性。此外，重新构环，其结构更为立体，这可能与更佳的药代动力学相关（详见图2）。

图2： Zanubrutinib结构的优化带来更佳的靶点选择及药代动力学

2、Zanubrutinib对于BTK靶点的选择性及专一性更高。2014年ASH上的研究[1]显示，Zanubrutinib对于BTK靶点的IC50普遍更小，而对于EGFR、ITK、JAK等其他靶点的IC50则明显高于更高（详见图3），这有力的说明了Zanubrutinib对于BTK靶点的高选择性，脱靶风险更低。从而可更为有效的避免因“脱靶”而带来的毒副反应，例如腹泻、皮疹、血小板减少等。

图3：Zanubrutinib具有更高的靶标选择性

3、Zanubrutinib对于BTK的靶标作用更为完全及持续，2016年ASH会议上Tam教授以及Byrd教授等在NEJM杂志上的研究分别显示： 在淋巴结、外周血淋巴细胞（PMBCL）中，Zanubrutinib对BTK的抑制率几乎将近100%，这无疑为更为卓越的疗效打下了基础（详见图4）。

图4：Zanubrutinib对BTK的靶标作用更为完全及持续

4、Zanubrutinib的生物吸收度更佳，体内的药物暴露量也更高。此外药效动力学（PD）及药代动力学（PK）更佳。2017年ASH上的相关研究[2]表明，40mg的Zanubrutinib实现的游离血药浓度等同于560mg的其他BTK抑制剂，而80mg的Zanubrutinib实现的Cmax和AUC等同于560mg的其他BTK抑制剂。此外，Zanubrutinib在PD方面也具有显著优势（详见图5）。

图5：Zanubrutinib具有更佳的PD及PK

截至目前，在多项临床试验中（AU-003、BGB-3111-206研究等）均佐证了Zanubrutinib更佳优化的作用机制带来了实际的临床获益。 无论在总体反应率（ORR）、完全缓解率（CR）、无进展生存（PFS）等疗效指标上，还是在不良反应（AEs）发生率方面均有不同程度的提升或改善。

BTK抑制剂在恶性B细胞淋巴瘤治疗中的价值毋庸置疑，而新型BTK抑制剂Zanubrutinib在研发过程中通过不断提高BTK靶点选择性及专一性、实现BTK的完全抑制率、改善药效及药代动力学等举措，已然实现了作用机制的更优化、疗效及安全性的显著提升！