核心信息

问题：早期完成集束化治疗是否会降低院前移动ICU治疗的感染性休克患者的30 天死亡率？

研究结果：院前集束化治疗、抗生素治疗管理和血流动力学优化定义为至少 10ml/kg.h完成的液体输注与近 30 天死亡率降低两倍相关。

意义：感染性休克患者的院前治疗与死亡率降低相关。

目标：

本研究旨在研究感染性休克 (SS) 患者的 30 天死亡率与院前集束化治疗完成、抗生素治疗管理和血流动力学优化（定义为液体输注至少 10 mL/kg.h）之间的关联。

设计：

为了评估院前 BUndle of Care (BUC) 完成与 30 天死亡率之间的关联，采用逆概率治疗加权 (IPTW) 倾向法。

环境：

国际指南建议尽早实施治疗以降低 SS死亡率。不止一种治疗，包括抗生素治疗和血流动力学优化在内的集束化治疗更有效。

患者：

对2016年5月至2021年3月需要院前移动ICU（mICU）干预的SS患者进行回顾性分析。

测量和主要结果：

在本研究纳入的 529 名需要 mICU 采取措施的感染性休克患者中，分析了 354 名（67%）。假定的肺部感染、消化道感染和泌尿道感染分别是 49%、25% 和 13% 的病例中感染性休克的原因。总的 30 天死亡率为 32%。71名患者 (20%) 接受了院前抗生素治疗和液体输注。使用 IPTW 加权的对数二项式回归导致 30 天死亡率与院前 BUC 完成之间显著相关（呼吸频率 [RR] 为 0.56 [0.33-0.89]；P= 0.02 和调整后的 RR 0.52 [0.27-0.93]；P= 0.03 ）。

结论：

基于抗生素治疗和血流动力学优化的院前集束化治疗与 mICU治疗的感染性休克患者30 天死亡率降低相关。

脓毒症是最重要的疾病之一；每年，全世界有超过 5000 万人患有脓毒症，导致 1100 万人死亡。此外，脓毒症占所有住院死亡人数的三分之一到一半。尽管过去 30 年来知识和治疗有所改进，但脓毒症的总体死亡率为 10% 至 20%，最严重的脓毒症形式即感染性休克 (SS) 的总体死亡率为 50-60%。2016 年“SEPSIS-3”会议和最近的国际指南更新强调早期识别、严重程度评估和治疗恢复是减少脓毒症的优先事项死亡率。由于脓毒症是一种真正的紧急情况，2019 年指南强调需要尽早实施早期策略，即“第一小时集束化治疗包”，在第一小时内开始，尽管存在争议。循证医学强调，由早期抗生素治疗 (ABT) 和血流动力学优化和实施组成的集束化治疗与脓毒症预后改善密切相关，尤其是对于病情较重的患者，即感染性休克。血流动力学优化依赖于液体容量扩张和早期去甲肾上腺素输注，目标平均血压 (MBP) 至少为 65 mmHg。在之前的一项研究中，在移动 ICU (mICU)治疗的感染性休克患者中，我们报道了院前 ABT 与 30 天死亡率降低相关。高血压会引起生理变化，是脓毒症患者最常见的合并症。65 mmHg MBP目标可能不适合既往高血压患者 。最近，Lee 等人报道，脓毒症患者的 MBP目标值在 75 至 85 mmHg 之间时预后较好。此外，缩短纠正低血压的延迟时间对于提高生存率至关重要。由于 70% 的脓毒症发生在医院环境之外，到达医院的中位时间约为 60 分钟或更长，极端时间可达 120 分钟，因此需要澄清院前干预对脓毒症和感染性休克结果的影响。然而，迄今为止，尚无感染性休克院前治疗指南，导致法国 mICU 医生的实践存在很大差异。在这项研究中，我们研究了感染性休克患者的 30 天死亡率与院前集束化治疗完成、ABT 给药和血流动力学优化之间的关系，该血流动力学优化定义为至少 10 mL/kg.h。

材料和方法

患者

在法国，院前紧急医疗服务 (EMS)院前医疗紧急情主要提供者。SAMU 的核心部分是调度中心，由一组医生和助手接听电话 (34)。SAMU 还有mICU，即 Service d'Aide Médicale d'Urgence (SMUR)（移动紧急和复苏服务），它可以提供院外治疗和运送到最终设施：急诊科或立即到 ICU最严重的情况。在危及生命紧急情况下，由司机、护士和急诊医师组成的mICU被派往现场。MICU配备医疗器械和药品，允许主要器官的缺乏的支持。在法国，尚无关于院前使用ABT共识。头孢噻肟、头孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦或阿莫西林-克拉维酸可通过院前 EMS 获得。院前 ABT 管理依赖于 mICU 医生的个人决定。从 2016 年 5 月到 2021 年 3 月，根据 2012 年脓毒症 2 会议 ( 35 ) 诊断为感染性休克的患者由 9 个医院中心（Necker-Enfants Malades 医院、Lariboisière 医院、LaPitié SalPêtrière 医院、Hotel Dieu HosPital, AssistancePublique HôPitauxParis,Paris-France；Paris Fire BrigadeParis-France；Toulouse University Health Centre, Toulouse-France and the Castres HosPital, Castres-France）进行了回顾性分析。本研究不包括 18 岁以下或怀孕、和/或有监护或监护权的患者。在我们的研究中，研究人群是根据 2012 年脓毒症2 染性休克定义ICU 医学报告建立的。

变量。

患者的人口统计学特征（年龄、体重、身高和性别）、推测的院前脓毒症起源、最初的院前（例如，第一次 mICU 接触）和最终的院前（例如，在院前阶段结束时）生命体征值（收缩压）在所有中心使用无创自动化设备测量血压 [SBP]、舒张压和 MBP)。心率，脉搏血氧饱和度（SPO2)、呼吸频率 (RR)、身体核心温度、皮肤斑点评分 (SMS) 和格拉斯哥昏迷评分、血浆血糖浓度、院前治疗持续时间和院前治疗（ABT 类型和剂量、液体扩容类型和剂量，以及儿茶酚胺的类型和剂量）从 mICU 院前医疗报告中收集。院前液体输注评估基于真实体重。还收集并症，包括高血压、冠心病、慢性心力衰竭、慢性肾功能衰竭、慢性阻塞性肺病、糖尿病和癌症病史，以考虑潜在疾病。ICU 住院时间 (LOS)、住院 LOS 和 30 天死亡率在院内死亡的情况下或在患者出院时通过电话从医疗报告中检索到。在 ICU 入院 24 小时后计算了序贯器官衰竭评估评分和简化的急性生理学评分2。

暴露

暴露对应于院前完成的治疗包，即 ABT 给药和血流动力学优化，定义为至少 10 ml/kg.h的液体输注。暴露被评估为分类变量（在院前 ABT 和血流动力学优化都没有或只有院前 ABT 或只有血流动力学优化的情况下为 0，在院前 ABT和血流动力学优化的情况下为 1）。

伦理

该研究于 2017 年12月12日获得法国麻醉和重症医学协会伦理委员会的批准（参考号：机构审查委员会 00010254-2017-026）。法国麻醉和重症医学伦理委员会审查了研究方案并放弃了批准需要。所有程序均按照法国麻醉和重症医学伦理委员会的伦理标准和 1975 年赫尔辛基宣言进行。

统计分析

对于正态分布的定量参数，结果用sd的平均值表示，对于非高斯分布的参数，用四分位间距 (Q1-Q3) 的中位数表示，对于定性参数，用绝对值和百分比表示。主要结果是 30 天死亡率。进行了单变量和多变量分析，以评估每个协变量与集束化治疗成就之间的关系。为了估计集束化治疗包对结果（30 天和 90 天死亡率）的影响，使用了倾向评分。以下协变量被认为是预测因子：初始院前 MBP大于或等于 65 mmHg、SMS、SBP大于 160 mmHg、院前持续时间、慢性阻塞性肺疾病、癌症病史、高血压、冠心病、慢性心力衰竭，免疫抑制，年龄，身体核心温度和制度化。首先，使用上面引用的协变量作为预测变量的逻辑回归来计算拥有集束化治疗预测概率。然后，计算使用逆概率处理加权（IPTW 方法）加权的对数二项式回归。结果表示为风险比95% CI。后者是使用稳健的三明治方差估计器计算的（R研究包，R 统计计算基金会，维也纳，奥地利）。IPTW 方法的目的是在不应该接受治疗的情况下给予接受治疗的患者更多的权重，而在本应接受治疗的情况下给予未接受治疗的患者更多的权重。没有截断倾向得分，包括排除得分，例如高于 0.95 和低于 0.05 的患者。倾向评分作为经典的调整或分层方法是一种减少由于非随机治疗分配导致的偏差方法。缺失的数据使用特殊类别“不可用”的简单插补进行管理，但初始乳酸血症、初始和最终 SMS 除外。进行了四个敏感性分析：1）代替IPTW考虑，使用重叠权重，2）最近邻匹配方法用于使用 matchit R 包与方法邻居基于倾向评分的 logit 匹配患者，并使用 0.1 的卡尺并将最大比率设置为 5（即，对于 5 个未暴露的最大 1 个暴露）。匹配后协变量的平衡通过阈值为 15% 的绝对均值差进行评估，3) 亚组分析从主要分析中排除未接受任何治疗（ABT 或液体输注）的患者；事实上，这些患者与至少接受液体输注或 ABT 或两者的患者几乎没有什么不同，并且 4) 主要结果定义是 90 天死亡率。所有测试都是双向的，具有统计学意义的P值小于0.05。所有分析均使用R 3.4.2（R Foundation for Statistical ComPuting，Vienna，Austria；httP://www.R-Project.org），特定R 研究包。

结果

患者特征

从 2016 年 5 月到 2021 年 3 月，529 名需要 mICU 采取行动的感染性休克患者参加了本研究，其中 354 名（67%）分析。来自图卢兹类别的 175 名患者 (33%)，因为乳酸血症是一个调整协变量，测量值根本不可用。SS组由227名（64%）男性组成，平均年龄为70±13岁（表1），其中157名（44%）有高血压病史。ICU 平均住院时间为 5 天（2-10 天），医院平均住院时间为 12 天（6-20 天）。30天死亡率达到32%。在 49%、25% 和 13% 的病例中，推测肺部、消化道和泌尿道感染可能分别是感染性休克的原因（表 2）。存活患者和死亡患者的院前阶段持续时间没有显著差异（分别为 127 小时 [0.95-1.58 小时] 和1.33 小时 [1.10-1.68 小时]；P=0.0941。

主要测量

所有患者均接受晶体液输注，在生者和已故患者的院前液体输注量分别为 300 ml/h）和 200 ml/h（P= 0.087）。然而，51% 的患者至少接受了 10 ml/kg.h的液体输注。去甲肾上腺素是 mICU 医生使用的唯一升压药，所有患者均通过外周静脉内导管给药。128 名患者 (36%) 接受院前去甲肾上腺素：85 名存活患者 (35%) 和 43 名 (38%) 已故患者 (P=0.6)，中位剂量为 1.0 (0.5-2.0) mg/h存活患者和已故患者之间没有差异（分别为 1.0 mg/h [0.5-2.0 mg/h] vs 1.0 mg/h [0.7-2.0 mg/h]；P= 0.4）。117例（33%）患者入院前接受ABT治疗，其中89例（75%）接受第三代头孢菌素治疗（头孢噻肟41%，头孢曲松59%），哌拉西林15例（13%） -他唑巴坦，10 名患者 (8%) 使用阿莫西林-克拉维酸盐，2 名患者 (2%) 使用阿米卡星，1 名患者 (1%) 使用左氧氟沙星。未观察到与院前 ABT 给药相关的严重不良事件，即过敏反应。128 名患者 (36%) 未接受院前 ABT 或液体输注大于 10 ml/kg.h，71 名患者 (20%) 接受院前 ABT 和液体输注大于10 ml/kg.h，155 名患者 (44%) 接受院前 ABT 或大于10 ml/kg.h的液体输注。

院前集束化治疗包

考虑初始院前 MBP大于或等于65 mmHg、SMS、SBP大于 160 mmHg、慢性阻塞性肺疾病、癌症史、高血压、冠心病、慢性心力衰竭、免疫抑制、年龄、体核温度的逻辑回归和制度化作为协变量用于计算集束化治疗包的预测概率（表 3）。

主要结果。

用治疗的逆概率加权的对数二项式回归导致 30 天死亡率和 BUndle of Care (BUC) 完成之间的关系，调整前 RR 为 0.56 (0.33-0.89)，P= 0.02，调整后 RR=0.52 (0.27-0.93)，P= 0.03。

敏感性分析。

O重叠权重分析。BUC完成与 30 天死亡率之间的关系为 RR=0.73 (0.42-1.25)，P= 0.25。采用最近邻匹配法进行匹配后，院前一揽子医疗服务与未完成院前一揽子医疗服务的患者之间没有显著差异，如绝对均值差（<0.15）所示（图1）。通过匹配的倾向评分（图 2），我们获得院前 BUC 完成与 30天死亡率之间的优势比=0.64（0.28-1.45），P=0.29 。排除没有任何院前 ABT 或液体输注的患者的亚组分析。该亚组分析包括 226 名患者，其中 71名患者接受了集束化治疗包治疗，155 名患者接受了次优治疗。IPTW后，调整后的风险比为0.55（0.30-0.96）；P=0.04，接近未进行任何调整时观察到的风险比RR=0.59 (0.33-0.95)；P=0.045。以 90 天死亡率为主要结局。在第 90天，127 名患者 (36%) 死亡，227 名患者 (64%) 存活。使用主要结果 90 天死亡率，而不是 30天死亡率，观察到与 BUC 完成关联：RR=0.60 (0.35-1.02)；P=0.06。

讨论

在这项研究中，我们观察到院前集束化治疗（ABT 给药和血流动力学优化定义为至少 10ml/kg.h的液体输注）完成与感染性休克患者30 天死亡率降低相关由 mICU 照顾。最近的指南更新建议对脓毒症和感染性休克进行早期识别、诊断和治疗，以降低相关死亡率。在治疗中，ABT 和血流动力学优化均与更好的脓毒症结果相关。值得注意的是，“1 小时集束化治疗包”中的 ABT 和血流动力学优化越早，治疗效果就越好，证明他们院前实施的合理性。早期入院前或院内 ABT可降低SS死亡率和发病率）。尽管自 2004 年以来存在争议，但建议在脓毒症识别和诊断后的前 3 小时甚至前 1 小时内开始 ABT。当液体复苏未能达到至少 65 mmHg 的 MBP时，血流动力学优化基于早期液体输注和/或去甲肾上腺素给药。因为有证据表明，不受控制和过度的液体复苏是有害的，所以 2019 年拯救脓毒症运动的建议更新提倡在识别脓毒症后的第一个小时内，在液体复苏期间或之后使用血管加压药。然而，在不考虑高血压病史的情况下，每个人至少 65 mmHg 的单一目标值在病理生理学上是不够的。一方面，慢性高血压会引起生理变化，另一方面，更高的 MBP 目标对心脏功能、微循环和肾功能的益处已经确立. Lee 等人报道，当 MBP 达到 75 至 85mmHg 时，预后较好。所有这些报告都支持应从感染性休克复苏院前阶段考虑高血压病史。目前的研究存在一些局限性。一个主要问题是尽管采用了复杂的控制方法，但与观察性研究相关的残余混杂的可能性。这是一项回顾性研究，排除了关于在液体输注失败之后或之前给予去甲肾上腺素的原因的任何结论，也排除了基于既往高血压病史的 MBP 目标的任何结论。由于来自院前和 ICU 医疗报告的数据收集，不能排除错误分类偏倚。获得的结果不能适用于儿科人群。外周去甲肾上腺素输注的不良事件发生率也未见报道。结果的外部有效性受到基于 mICU 的法国院前 EMS 特异性的影响。我们的结果可能会受到所用 ABT 的影响：第三代头孢菌素、头孢噻肟和头孢曲松对大多数肺部、消化道和泌尿道社区获得性细菌有效。尽管如此，我们认为治疗和策略对结果的影响比 EMS 组织更大。一项研究的优势在于，将集束化治疗包应用于病情最严重的人群，即感染性休克患者，他们的血流动力学再饱和和 ABT 给药不能延迟。尽管 ABT 和血流动力学优化至关重要，但我们无法具体说明哪一个对结果的影响最大。我们应该记住，足够的组织灌注压力对于让 ABT 到达受感染的组织至关重要。除了所有的研究限制和优势之外，目前的结果需要通过更大规模的前瞻性多中心研究来证实，因为尽管存在争议，但最近的广泛荟萃分析和随机试验并未发现这些益处。此外，脓毒症管理中使用“第 1 小时包”仍然存在争议，特别是不再支持使用“1 小时包”美国传染病学会 。

结论

院前集束化治疗、ABT 管理和血流动力学优化、完成与mICU治疗的感染性休克患者30 天死亡率降低相关。需要进行前瞻性研究以确认其他治疗策略是否有助于改善脓毒症结果。

---Crit Care Med 2022 Jul 28. doi: 10.1097/CCM.0000000000005625. Online ahead of print.

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