1970-01-01
摘要：阿扎胞苷(Azacitidine)是目前被批准用于骨髓增生异常综合征（MDS）和老年急性髓系白血病（AML）临床治疗的去甲基化药物之一，从作用机制到疗效及安全性，优势显著。本例患者诊断为MDS-EB-1，接受地西他滨治疗过程中疾病很快进展为EB-2，之后进展为AML，且出现严重的骨髓抑制，后换用阿扎胞苷治疗，治疗3个疗程患者耐受性良好，未出现严重的骨髓抑制，且治疗有效，原始细胞比例明显下降，血象较前提高。
鞍山市中心医院血液科
鞍山市医学会血液分科学会秘书
辽宁省抗癌协会淋巴瘤委员
辽宁省生命科学学会血液疾病全程管理委员会常务委员
辽宁免疫学会淋巴系统基础与临床分会委员
✴ 临床资料 ✴
基本情况
患者杨某，女性，54岁，因“乏力15天”于2018年12月29日就诊我科。患者无发热、出血、骨痛等症状，外院血常规示WBC 2.14×109/L，Hb 61g/L，PLT 233×109/L。
初诊资料及治疗情况
血常规：WBC 1.89×109/L, NEUT# 0.92×109/L, Hb 68g/L, PLT 252×109/L。
Fer 210ng/L，叶酸和维生素B12、肝肾功能、凝血系列、风湿免疫相关指标、肿瘤标记物指标正常。
骨髓细胞形态学：骨髓增生活跃，粒系比例正常，可见核肿胀及核浆发育失衡，原始粒细胞占5.6%，红系比例正常，中晚幼红为主，见H-J小体及嗜碱点彩。
免疫分型：原始细胞区域见异常细胞占5.7%，表达CD3、CD34、CD117，部分表达HLA-DR、CD13、CD38，粒细胞在CD15-D11b、cD16CD13、CD11b-D13点图上表现为异常分化。部分细胞表达CD56。
染色体核型分析：正常。
诊断: MDS-EB-1（IPSS 中危-1，IPSS-R 中危，WPSS 高危）。
第一阶段治疗情况
2019-1-4开始接受地西他滨10mg d1-5方案化疗，无明显骨髓抑制，2018-1-26血常规：WBC 1.17×109/L，NEUT# 0.46×109/L，Hb 63g/L，PLT 117×109/L。骨髓象：骨髓增生活跃, 原始粒细胞占11.6%。疾病进展至MDS-EB-2。
2019-1-31开始接受地西他滨10mg d1-10方案化疗，骨髓抑制较重，血象最低至WBC 1.06×109/L，NEUT# 0.08×109/L，Hb 52g/L，PLT 25×109/L，2018-3-14血常规：WBC 1.06×109/L，NEUT# 0.12×109/L，Hb 61g/L，PLT 102×109/L，骨髓象：骨髓增生活跃, 原始粒细胞占20.8% ,疾病进展至AML。
2019-03-15开始接受地西他滨联合CAG方案化疗：地西他滨10mg d1-10，阿柔比星20mg d4、6，阿糖胞苷10mg q12h d4-10，G-CSF 150 ug q12h d4-10，骨髓抑制严重，血象最低至WBC 0.5×109/L，NEUT#0.06×109/L，Hb 50g/L，PLT 5×109/L。2019-5-9血常规：WBC 1.41×109/L，NEUT# 0.41×109/L，Hb 82g/L，PLT 167×109/L。骨髓象：骨髓增生活跃, 原始粒细胞6.0%。
第二阶段治疗情况
2019-5-10开始接受阿扎胞苷100 mg d1-7，G-CSF 150ug d1-7，无骨髓抑制。2019-06-10复查骨髓象：骨髓增生活跃, 原始粒细胞7.2%。
2019-06-11开始接受阿扎胞苷100 mg d1-7，G-CSF 150ug d1-7，无骨髓抑制。2018-7-15复查骨髓增生活跃,原始粒细胞占6%。
2019-07-16开始接受阿扎胞苷100mg d1-7，无骨髓抑制。
表1. 该患者接受阿扎胞苷治疗过程中血象变化。
✴ 专家点评 ✴
山东大学齐鲁医院副院长、杰出学术带头人、山东大学教学名师
博士生导师、泰山学者特聘专家
国家卫生计生突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴
山东省卫生系统杰出学科带头人
中华医学会血液学分会委员
山东省医学会血液学分会主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员
《中华血液学杂志》编委
MDS的诊断需要满足两个必要条件和一个主要条件，具体见表2。必要条件的第一条要求一系或多系血细胞减少持续4个月（血细胞减少的标准为：中性粒细胞绝对值<1.8×109/L，血红蛋白<100g/L，血小板计数<100×109/L）。但需要注意的是，如果检测出原始细胞增多或MDS相关遗传学异常无需等待可诊断MDS。MDS的诊断依赖骨髓细胞分析中细胞发育异常的形态学表现，原始细胞比例和细胞遗传学异常。目前MDS仍为排除性诊断，需排除反应性血细胞减少或细胞发育异常。
表2. MDS的最低诊断标准
MDS患者的临床表现及预后差异极大，目前患者常用的危险度分层系统包括国际预后积分系统（IPSS），WHO分型预后积分系统（WPSS）和修订的国际预后积分系统（IPSS-R）。值得注意的是，IPSS-R积分系统被认为是MDS预后评估的金标准，是MDS预后国际工作组在2012年对IPSS预后评分系统修订的最新版本，其对预后的评估效力明显优于IPSS、WPSS。然而，IPSS-R也有局限性，其预后评估是否适用于接受化疗或靶向药物治疗的患者依然未知；再者，其他具有独立预后意义的因素未包含其中，如红细胞输注依赖、基因突变，特别是基因突变可能有助于更精准的预后评估[1]。
目前，去甲基化药物包括地西他滨和阿扎胞苷已成为较高危组MDS患者的非移植治疗中的首选药物。较低危组MDS患者如不适合EPO、免疫抑制剂治疗或上述药物均已无效，可考虑使用去甲基化药物治疗。包括去甲基化药物在内的较低剂量化疗是不能耐受标准/强诱导方案化疗老年AML患者的治疗选择之一。
去甲基化药物的应用可追溯到上世纪90年代，但当时使用剂量较大，主要发挥细胞毒作用。随后有研究发现较小剂量药物可通过发挥去甲基化作用从而抗肿瘤。MD安德森癌症中心研究者发现去甲基化药物的剂量和去甲基化效果相关[2]。
AZA-001研究和AZA-AML-001研究分别纳入113例新诊断老年AML（骨髓原始细胞比例为20%～30%）和488例新诊断老年AML患者（骨髓原始细胞比例>30%），分别比较去甲基化药物阿扎胞苷和传统治疗方案在原始细胞比例为20%～30%和原始细胞比例＞30%新诊断老年AML患者中的疗效。试验组采用阿扎胞苷75mg/m2，皮下注射，d1-d7（每28天为1周期），对照组采用传统方案治疗（包括标准诱导化疗方案、小剂量阿糖胞苷方案、支持治疗方案）。AZA-001结果显示，阿扎胞苷治疗患者的OS为24.5月，明显优于传统化疗的16个月，不论是红细胞还是血小板输注比例均明显低于传统化疗组。AZA-AML-001结果显示，阿扎胞苷治疗患者的中位OS为10.4月，优于传统化疗患者的6.5个月。与传统治疗相比，阿扎胞苷可减少患者输血依赖，提高生活质量，且不良反应发生率和程度更低。临床实践中，尽管阿扎胞苷还存在不同的使用方案如100mg d1-7，目前NCCN等指南推荐阿扎胞苷治疗MDS和AML的剂量为75mg/m2，d1-d7，皮下注射，每28天为1周期，且此剂量水平下患者耐受性良好，骨髓抑制的副作用较小，应用4～6个疗程后可进行维持治疗，阿扎胞苷使用安全，国外患者在门诊可应用，这提示阿扎胞苷对年纪大、一般情况差、合并症多的患者可能会有一定优势。
本例患者主因“乏力15天”就诊，血象提示贫血，骨髓中粒红两系有病态造血，原始细胞比例5.6%，并排除其他常见原因引起的血细胞减少，按照MDS最低诊断标准诊断为MDS-EB-1，按IPSS和IPSS-R预后积分系统归为较低危组。接受地西他滨单药治疗过程中疾病很快由EB-1进展为EB-2，后进展为AML。接受地西他滨联合CAG方案治疗有效，骨髓原始细胞比例明显下降，但骨髓抑制较重。之后患者改为阿扎胞苷治疗，治疗有效，骨髓原始细胞比例下降，血象稳定，且未出现严重的骨髓抑制，患者耐受性良好。后续治疗疗效和生存有待进一步观察。
参考文献
[1] 骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）。
[2] DNA methylation changes after 5-aza-2'-deoxycytidine therapy in patients with leukemia. Cancer Res. 2006, 15; 66(10): 5495-503.
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