ALK+相比于EGFR+发生率的更加稳定，不论欧美还是亚洲，大约都是5%的比例。虽然不高，但是却很值得我们关注，一是因为ALK+ NSCLC患者相对年轻，平均年龄只有52岁，其次是ALK-TKI的出现，使这部分患者的生存期可以得到大幅度的延长。因此，各位老师在临床中如果遇到年轻的，不吸烟或很少吸烟的，恶性程度较高的肺癌患者，值得我们进一步关注其驱动基因的突变状态了。

这是克唑替尼一线序贯不同二代TKI，二代TKI一线治疗疗效的对比，我们可以看到，阿来替尼一线治疗，PFS显著优于一线克唑替尼序贯二代ALK-TKI以及。并且，在今年EMSO Asia上刚刚更新的Brigatinib一线的数据，仍未撼动阿来替尼一线34.8m的优选地位。

ALK-TKI治疗不可避免的都会耐药，我们对ALK耐药的机制在不断探索和认识中，从2010年发现耐药位点L1196等，到后面我们发现ALK通路耐药分为通路依赖性和非通路依赖性，到如今我们会跟根据不同的耐药机制知道临床用药。

ALK激酶结构域点突变耐药机制有以下特点：1、点突变比例不同：二代ALK-TKI治疗后发生更高比例的ALK激酶域耐药突变；2、点突变类型不同：二代药物耐药更加清晰，以阿来替尼为例，其耐药位点主要为I1171，L1196M以及G1202R。

不同的突变位点在体外的细胞系试验中我们可以看到，针对刚才提到的阿来替尼耐药的主要位点I1171，L1196M以及G1202R，塞瑞替尼、Brigatinib以及Lorlatinib均可以作为其后线治疗的选择。

ASCEND-9研究是塞瑞替尼用在阿来替尼耐药后的治疗疗效，需要注意的是：该研究一共入组了20个患者只有30%的患者一线只用阿来替尼PD后用塞瑞替尼剩下70%的都是至少接受过两线治疗的患者 因此这个数据偏3线及以上了，我们呢可以看到对总体人群DCR可达到 70%，ORR 25%, 中位PFS3.7m。

在18年Oncotarget上发表的一个casereport中我们也可以看到，一名58岁术后复发的ALK+患者，经过化疗、克唑替尼、阿来替尼后，行支气管镜活检以确定肺转移瘤对阿列克替尼的获得性耐药的基因组变化，发现L1196M突变，使用塞瑞替尼后，仍获得7个多月的疗效。

此外，Brigatinib也是阿来替尼耐药后的选择之一，从患者基线中我们可以看到，85%的入住患者仍然是接受过两线以上的治疗，耐药后，中位PFS为6.4m。我们有理由相信，如果一线使用阿来替尼耐压后直接使用Brigatinib的话，数据应该会更好。

这是2019年WCLC上报道的J-ALTA研究，本次主要报道了“安全性评估导入期”的9例患者的疗效，我们可以看到这9例患者中，4例患者既往只接受过阿来替尼，4例患者接受过塞瑞替尼和阿来替尼治疗。

结果显示：Brigatinib对于阿来替尼耐药的患者，显示出良好的活（ORR达56%，DCR达89%），且耐受性良好，为一线阿来替尼耐药后的全程管理提供新选择。

阿来替尼耐药后的另一个选择就是Lorlatinib，各位老师知道，Lorlatinib对G1202R这个位点疗效突出，后线治疗中ORR可达到57%，中位PFS 8.2m，并且如果G1202R没有合并突变，其ORR可到达75%，中位DOR24.4m；在2016年ASCO中的一个case中我们可以看到，一个之前接受过克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼耐药后伴有G1202R突变的患者，使用Lorlatinib有效，11个月仍未进展。

欣喜的是，通过对恩莎替尼II期研究的ctDNA分析我们可以看到，恩莎替尼对阿来替尼耐药的G1202R、I1171位点均有效，有效率为33%和50%，也可以作为阿来替尼耐药后的选择之一。

这是使用过阿来替尼耐药后的患者进行血液DNA分析，可以看到塞瑞替尼/阿来替尼治疗后出现了，BRAF,MET等扩增，如果有相应的靶向药的话首选靶向治疗。现实情况下，除EGFR、BRAF、MET、ROS1外，无成熟的靶向药物。

第二类就是组织学转化，2018年WCLC中报道中我们看到，ALK-TKI耐药后组织学类型出现了小细胞转化。

这个case是ALK-TKI耐药后鳞癌转化的case，患者在接受克唑替尼和阿来替尼后，组织学类型从腺癌转化为鳞癌后接受了化疗。

方法也多是对症治疗。

ALK基因拷贝增加/扩增也是耐药的机制之一，使用ALK-TKI联合Hsp90抑制剂克服ALK基因拷贝增加/扩增耐药。

一种可以同时控制细胞内多条信号通道的蛋白——热休克蛋白90（HSP90，HeatShock Protein 90)；HSP90是一类在协同伴侣蛋白（Hop,Stil）的帮助下通过调节其“客服蛋白”的构象稳定、折叠和功能以维持细胞分化、生长和存活的能量依赖性分子伴侣蛋白。当已有的疗法由于肿瘤基因改变导致肿瘤细胞通过分支信号通路来减少对原有药物抑制通路的依赖性时，数量众多的HSP90客户蛋白往往都直接或间接参与这些新的通路的调节，因此，抑制HSP90的功能便可导致其客户蛋白不稳定并最终经蛋白酶体途径降解，并切断肿瘤对分支信号的依赖性，HSP90下游靶点的耐药性得以解决。

二代ALK-TKI一线治疗优于一代序贯二代，让患者少一次PD，给患者更少的AEs，更多的生存可能！

此外，阿来替尼全线进入国家乙类医保，2020年正式执行，大大减轻患者的经济负担。

最后对今天的内容做个简单的小结：

1. 不论是疗效、安全性还是可及性，阿来替尼一线优选已毋庸置疑，各大指南均唯一优先推荐；

2. 阿来替尼1L治疗后的临床证据不断累积，塞瑞替尼、恩莎替尼、Brigatinib，Lorlatinib、均可使用；

3. 阿来替尼全线进入国家医保，利国利民，大大增加患者的可及性

彩蛋：名字早已决定顺序