医微客 - 视点 | 《新英格兰医学杂志》: RCT的魔力与RWE的神话

视点 | 《新英格兰医学杂志》: RCT的魔力与RWE的神话

临床研究

2020-03-16

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近年来，随机化临床试验规模（randomize clinical trial，RCT）的不断扩大，导致成本高企。但风险较大的罕见不良反应，却经常逃过随机化临床试验的“法眼”。随着真实世界证据（real world evidence, RWE）越来越受到关注，能够覆盖大量患者的观察性研究，有可能发现罕见不良反应。近年来，不断出现用观察性研究替代随机化临床试验的声音，这样的解决方案，是否可行？应该如何消除随机化临床试验所面临的障碍？

利用大型电子患者数据库的观察性试验，近年来不断受到业界关注，甚至有不少人士提出，尝试以观察性研究，替代随机化临床试验的想法。今年1月底，新上任的FDA局长Stephen Hahn医生，在对FDA全体职员的讲话中，明确提出，在有效利用和集成患者级数据或真实证据，例如电子健康记录、临床试验、医学研究和患者登记等方面，大有可为。近日，来自于牛津大学Nuffield人口健康系（Nuffield Department of Population Health，Oxford University）的Rory Collins教授和同事，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发文，提出了对解决随机化临床试验不足的看法。

图片来源：参考资料[1]

观察性研究：有长有短

通过随机化临床试验，并不容易发现风险较大的罕见不良反应。例如，与阿司匹林相关的瑞氏综合征（Reye’s syndrome），或与他汀类药物相关的横纹肌溶解。这类罕见不良反应难以发现的原因，并不能简单地归因于偏倚。对于已投入广泛运用的药物，通过能够覆盖大量患者的观察性研究，有可能发现罕见不良反应。观察性研究有望弥补随机化临床试验的不足；同时，可以作为新疗法和现有疗法有效性和安全性的真实世界证据来源。

一些明显的结局指标，容易观察到。例如，通过胰岛素治疗控制糖尿病酮症酸中毒，或通过化疗迅速缩小肿瘤。然而，在预期不能以其它方式获得容易观察到的结局的情况下，非随机化临床观察，也可能足以检测出明显的有益效果。

但是，由于观察性研究存在固有的潜在偏倚，如果所关注的治疗效果实际上为零，或只有中等程度（即采用相关药物与不采用相关药物相比，结局指标发生率的差异小于两倍），那么，这类观察性研究，通常得不到理想的可信度。在这样的情况下，如果只凭借大型观察性研究的结果做出判断，可能会出现具有统计学意义，但并不存在因果关系的结局指标的误导性联系；或者，会在治疗确实具有临床重要作用的情况下，错误地将其归结为无效。取而代之的是，通常需要进行适当规模的随机化、设立对照的试验，以确保对治疗的任何中等程度的获益或危害，开展足够可靠的评价，做到正确地指导患者治疗（参见表1）。

图片来源：参考资料[2]

如果所评价的因素存在的差异，只是不完全，或根本不存在差异，在经过调整后的分析中，无法加以充分考虑。因此，即便在接受相关治疗的患者与未接受同样治疗的患者之间，对所有已知差异进行调整后，各种结局指标与特定治疗的关联，在统计学上仍然显著。使得这些调整后的相关，仍可能出现残余混杂（residual confounding）。这里的残余混杂（residual confounding），属于流行病学的概念。指那些尽管已经过统计学调整的混杂因素，由于存在测量误差，测量有误的相关部分混杂产生的效应，仍然会歪曲用药与结局指标的真实联系；或者，存在未知的未被调整的潜在混杂，导致对真实效应的扭曲。建模研究表明，观察性研究中的潜在偏差可能足够大，足以导致错误的结论，即治疗会带来获益或造成损害，但并不存在针对偏差确定性，能够进行调整的一系列统计策略。这些结果，与相关综述的结果一致。这些比较观察性研究的治疗效果估计与随机试验估计的综述表明，一些相同干预措施的结果相似；但也有很多干预措施的结果，存在重大差异。

图片来源：参考资料[1]

对所有丹麦人口进行的数据库分析，说明了这种差异。相关分析结果表明，即便在未进行他汀类药物治疗的患者中，对已知的潜在混杂因素进行了统计学调整，在仅接受他汀类药物治疗的患者中，因癌症死亡的相对风险，比没有接受他汀类药物治疗的患者低15％（95％置信区间，13-18%之间）。同样，在其它的一些非随机研究中，使用他汀类药物治疗，与癌症发生率降低相关。例如，在一项这类研究中，结肠癌发生率，大约是未服用他汀类药物患者中发生率的一半。相反，在对一项涉及超过10，000例癌症的随机试验的个体患者数据进行的荟萃分析中，不论是使用他汀类药物治疗平均达5年（观察性研究的用药时间更长），无论是整体还是在特定的试验场所，并没有明确证据显示，他汀类药物对癌症发生率，或癌症死亡率产生影响。在随机试验中，观察到他汀类药物对心血管死亡率有益的显著证据，但与此结果相反，在丹麦开展的相关研究中，由于心血管原因导致的死亡发生率，服用他汀类药物的患者，比未服用他汀类药物的患者高大约四分之一。原因可能是，由于风险增加，使得临床医生倾向于为患者开具他汀类药物处方。经过各种统计学调整后，尽管死亡的增加率有所降低，但是，上述的荟萃研究，仍无法检测出因服用他汀类药物，能够导致心血管风险降低。

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随机化试验:魔力不减

随机化试验的“魔力”在于，可以确保在已知和未知风险因素情况下（不论相关风险因素是否需要经过评价），使患者分组保持平衡。因此，随机化关系到健康产出的多种风险。然后，对于随机分组到治疗组中的患者，与未接受治疗的患者，通过确定结局，从而获得对试验治疗效果的无偏倚评价结果。对于主观性结局指标，例如症状或情绪等，通常需要通过遮盖治疗分配来保证相关治疗效果的可信度；而在利用临床数据库的观察性研究中，这样的方式，是不可能的。对入组相关的随机化试验的所有患者的持续随访（即便其中一些患者停止了入组的相关治疗），也维持随机化产生的相似比较（即便在随机组之间，不遵守指定治疗的患者的特征有所不同）。因此，治疗意愿随机试验比较结果表明，各治疗组之间结局发生率的差异，可以归因于所评估的治疗的因果关系。使用统计学检验，表明该差异并非是由于偶然因素所导致，同时，避免过分依赖强调所选试验或试验亚组结果的数据。

在推广相关随机试验的结果时，不假设所研究的患者群体代表所有患者；而是假设，在不同情况下，所研究的治疗，对每种特定结局的比例效果应相似。除非有充分的理由，才能够另作假设。因此，通过应用可靠的随机证据，可以得到对一种治疗的绝对获益和危害的有效估计。原因在于，在特定人群中进行的观察性研究中，对每个相关结果的独立比例效应，与这些结果的绝对发生率成比例。例如，对闭塞性血管事件高危患者的二级预防策略的随机试验的信息，可有效地为评价一级预防在低风险人群中的效果提供信息。

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解决方案：因势利导

使用非随机观察性研究来评估治疗效果，部分原因来自于开展随机试验的成本和复杂性。在过去25年中，为了提高试验参与者的安全性和结果的可靠性，管理临床的规则和相关的官僚机构，均大幅增加。强调遵守规则，而不是遵循随机试验所依据的科学原理，大大增加了试验的复杂性和成本。但是，过分地关注遵守规则（部分原因，是对这些规则过度解读，加剧这种情况），而不是专注于作为随机试验基础的科学原理，并不一定能够提高试验质量和患者安全性，但肯定会增加复杂性。医药行业越来越多地通过合同研究组织（CRO）行业开展临床试验。与此同时，接受行业资助试验的学术研究人员，一直呈下降趋势。在很大程度上，之前的创新合作伙伴关系模式，已被新兴的学术研究组织行业的服务合同模式所取代。

此外，药物开发方向已经改变，可能对公共卫生产生不利影响。例如，在过去10年中，美国10种最畅销药品的销售额增长了2.5倍，但这些药品所针对的患者群体却下降了7.5倍。这一趋势，也反映在目前开展大型随机试验中。如果要探测到对于常见病症的重要增量作用，会导致成本高企。因此，对于不太常见的病症，转向寻求通过规模较小的试验，发现作用较大的疗法。同时有证据表明，对入组临床试验者的资质标准，做了更为严格的规定；为了限制成本，还缩短了试验时间；这两个因素都降低了有效性和安全性证据的普遍性和可靠性。然而，在过去25年中，针对随机化试验的官僚负担越来越多，以不可靠的非随机数据库分析替代随机化，并非妥当的解决方案。相反，在规模适当的随机化试验中，应该消除不必要的障碍，可靠地评估治疗的有效性和安全性（参见表2）。

图片来源：参考资料[1]

这种不断增加的官僚负担的后果之一，使得招募参与试验患者的难度越来越大。甚至有时，在多个国家、地区的数百个临床试验场所，都只能招聘到少量的患者。作为一种更好的选择，通过使用电子病历来确认大量具有资质的患者，有助于大幅减少临床试验场所数，降低成本，提高试验质量。例如，英国在全国范围内，使用对医院记录的检索，有效地识别确定和招募符合条件的患者，开展一系列胆固醇修饰药物的随机化试验。在瑞典的心脏病患者登记中，开展的几项研究，目前已经在欧洲推广。不适当的限制或患者资质标准，会使得收集和验证合格信息成本高昂，耗时多。避免这些不适当的标准，有助于患者招募；这种方法，还有助于确保将随机试验的结果，推广到更为广泛的相关患者人群。

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现行监管方针，更多地支持成本不菲但相对无效的试验监查策略，例如原始文件检查与频繁的现场巡查，由研究资助方、审计员和监管机构检查员实施。但是，不应将重点放在事后发现问题方面。事后纠正这些问题，通常为时已晚。而是应该在试验设计中，建立防止重大偏差的系统。例如，使用交互式电子病例-报告表，不仅有助于确保收集所有必需的数据（不会遗漏项目，并可以在需要时，搜寻额外数据）；还可以提高所采集的数据的一致性，增强对临床试验方案的遵守。例如，通过内置的资质检查，并在需要采取特定措施，例如实验室安全性测定时，自动提示。此外，通过实时电子数据传输，可有效地集中监控对患者的安全性和临床试验场所绩效，快速提供反馈，有助于提高绩效。

通过与集中式记录系统的链接，可用于增强对各种类型结局指标的检测，不仅限于试验的治疗阶段，从长期来看，可以对治疗进行更完整的评估。随机分组之间比较的可靠性，通常不会由于对所记录的结局指标的判定（adjudication），而得到实质性的提高（通常涉及耗时的数据收集）。因此，通常可以直接基于记录系统，对针对相关结局的试验治疗效果做出评价。在一项服用他汀类药物治疗的试验中，根据电子病历系统的回顾性确定的结局的随机化比较，与根据试验治疗期间记录判定的结局指标的随机化比较，并没有实质性差异。此外，在延长随访期内，根据电子病历系统的随机化比较，显示出更多的益处。技术进步，例如，智能手机支持的生活质量、情绪和认知的评估，以及使用数字传感器监控身体机能措施，使得评价更为广泛的结局指标成为可能。

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