张信华

博士，副主任医师

中山大学附属第一医院胃肠外科三科副主任
哈佛大学附属Dana-Farber癌中心和Brigham & Women’s Hospital访问学者
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会青委副主任委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员兼副秘书长
国际胃癌协会（International Gastric Cancer Association ）会员
广东省医师协会结直肠外科医师分会委员
广东省医疗行业协会消化外科分会委员
广东省健康管理学会胃肠病学专业委员会委员
广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作专委会常委
                   

张信华教授：胃肠间质瘤（GIST）是一种驱动基因较为明确的疾病，为依据基因分型进行精准治疗创造了良好的条件。GIST是最早有分子靶向药物治疗的肿瘤，但目前临床上仍习惯于以分线治疗模式为主，如一线伊马替尼、二线舒马替尼、三线瑞戈非尼，而未真正做到根据基因分型精准用药。在临床应用中，伊马替尼一线治疗对大多数患者有效，但长期用药过程中可能会出现耐药突变，此时需要根据基因型选择后续药物。而原发耐药突变如PDGFRA外显子18突变，对现在所有线数的药物都不太敏感，特别是D842V突变的患者，有效率为零。我们今天谈到的BLU-285，又称Avapritinib，已被FDA批准用于PDGFRA外显子18突变的不可切除或转移性GIST，且呈现出不错的临床数据，对于活化环突变这一类型的胃间质瘤具有十分显著的抑制作用，有望开启基于基因分型的GIST精准治疗时代。

张信华教授：Avapritinib的研发过程决定了其具有十分确定的治疗位点。Avapritinib是一种强效、选择性的Ⅰ型KIT和PDGFRA突变抑制剂，其在药物结构上具有独特优势，对KIT D816V和PDGFRA D842V 激酶活性的抑制能力远高于Ⅱ型抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼。在关于Avapritinib的开放性、剂量递增/剂量扩展的Ⅰ期研究NAVIGATOR中，Avapritinib在入组的43例PDGFRA外显子18突变患者中取得了惊人的疗效，客观缓解率（ORR）高达86%，95%的患者表现为肿瘤缩小，临床获益率（CBR）高达95.3%。与此同时，多项临床试验也不断验证Avapritinib的良好疗效。基于NAVIGATOR研究的结果，Avapritinib被美国FDA快速审批通过用于PDGFRA外显子18突变晚期GIST患者的一线治疗。因此我们有理由相信Avapritinib也可在中国获得快速审批，使得原来无法接受靶向治疗的中国患者获益。

张信华教授：PDGFRA 突变患者仅占GIST患者的5%~10%，有报告称约12%，属于GIST的少见突变类型。值得注意的是，Avapritinib的研发不仅仅只针对PDGFRA外显子18突变类型。实际上，它对KIT活化环的突变体（如KIT外显子11、11/17和17突变体）都有非常好的抑制效率。伊马替尼治疗后出现继发耐药的患者，大概有一半的患者发生了活化环突变。临床前研究显示，Avapritinib对临床上目前所观察到的所有KIT突变体均有活性，并且在所有测试的突变体上均优于伊马替尼，提示Avapritinib的广泛潜力。因此我们有理由相信将有一半的耐药患者获益于Avapritinib治疗。我们也期待基石药业能够在中国开展相关临床试验，针对活化环耐药突变或原发突变的GIST患者进行进一步探索。同时，对于Avapritinib三线治疗的Ⅲ期临床试验的亚组分析结果，包括在活化环继发耐药突变患者中的有效性和生存结果也十分期待。

张信华教授：Ⅰ期NAVIGATOR研究纳入患者超过200例，其中四线治疗患者占绝大多数。该研究中Avapritinib呈现出较为理想的疗效和安全性，究其原因有以下两点：其一，Avapritinib是窄靶点、高选择性药物，因此靶向药物相关副作用较小。二线舒尼替尼、三线瑞戈非尼能够抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRA和PDGFRB）、血管内皮生长因子受体（VEGF-R1、-R2、R3），可能引发手足综合征和高血压等不良反应。相比之下，Avapritinib不作用于这些靶点，不会引发相关不良反应，因此可以长期用药且保证安全性。其二，NAVIGATOR研究的结果显示Avapritinib的不良反应大多为1~2级，3级以上不良反应较低，未发现治疗相关5级不良反应，处于可控范围。我们十分期待Avapritinib Ⅲ期临床试验的最终结果，期待参加该研究的中国人群的安全性数据分析。

张信华教授：我对Avapritinib的期待有如下几点。首先，Avapritinib与瑞戈非尼对比的全球Ⅲ期研究VOYAGER虽然没有达到优效性终点，但Avapritinib的客观缓解率（ORR）高达17%，而在以往的二线或三线药物治疗中从没有达到过10%以上的ORR。该研究中30%以上的患者出现了肿瘤退缩，这为原本不能手术的患者带来了手术治疗的希望，作为一个外科医生看到这个结果十分开心。其次，Avapritinib使治疗有效的患者获得了较长的缓解时间，Ⅰ期研究显示缓解时间高达10个月以上，给了患者更多喘息机会以调整自身状态，为接受局部治疗创造条件。最后，Avapritinib除了靶向作用于PDGFRA外显子18突变以外，对活化环突变耐药的患者也具有较大的治疗潜力。我们希望尽快看到Ⅲ期研究的亚组分析结果，比如针对活化环耐药突变的KIT 外显子17/18靶点突变的疗效结果。期待Avapritinib取得理想的亚组分析结果，推动该药在中国快速上市，造福广大中国患者。