1970-01-01
肝癌的治疗是以手术为主的综合治疗。随着近些年对肝癌治疗观念的不断改变，使得大肝癌得以根治性切除，提高了患者的生存。术后早期血管介入栓塞治疗，复发性肝癌再切除或局部微波、射频、一、二线靶向药物可以令患者的生存期进一步延长。本次分享的这例患者初诊时巨块型肝癌，联合肝脏分割和门静脉结扎的分阶段肝切除术（ALPPS）后经导管动脉栓塞化疗（TACE）、消融局部控制近2年半，索拉非尼控制病情近1年，二线瑞戈非尼联合PD-1单抗至今，患者目前生存期已经接近5年，充分体现了综合治疗为患者带来的长期获益。
中国医学科学院、北京协和医院肝胆外科主治医师
2016年获卫生部副主任医师资格
在中国医学科学院和北京协和医学院获得临床医学博士学位，历任北京协和医院外科总住院医师、肝脏外科主治医师等。
临床上擅长肝脏良恶性肿瘤、肝脏转移性肿瘤、肝胆系统结石病等的诊治，近年来努力开展肝胆腹腔镜手术、胆道镜的临床运用。研究方向包括肝脏围手术期的肝功能恢复和保护、肝脏影像成像理论、肿瘤新型栓塞剂等科学问题。
曾参与或获得国家自然科学基金青年项目、科技部合作项目、北京市生命科学前沿领域研究等基金项目的支持，发表中英文文章十余篇，其中SCI论文6篇。
目前担任《中华肝胆外科手术学》中青年编委，《癌症进展》审稿专家。
入院情况
患者男性，46岁，2016年5月因“体检发现肝占位1周”入院。既往史：慢性乙肝病史。化验肝肾功能：AST 53U/L、ALT 59U/L、TBil 14.6umol/L、DBil 5.9umol/L、肌酐56umol/L、Alb 39g/l；乙肝五项：HBsAg阳性、HBeAg阴性、HBsAb阴性、HBeAb阳性、HBcAb阳性，HBV-DNA<103 IU/ml；甲胎蛋白（AFP）7.2ng/ml。腹部强化CT显示肝右叶巨大肿块，约13cm×11cm（图1）。入院诊断：右肝巨大占位。
图1. 腹部强化CT（2016年5月）显示肝右叶巨大肿块
巨块型肝癌——手术-TACE-消融控制肿瘤
患者于2016年5月31日及6月21日行剖腹探查，胆囊切除，右门脉离断，前入路左右半肝离断的分阶段肝切除术（ALPPS）。术后病理：（右半肝）中分化肝细胞性肝癌，伴坏死，紧邻离断面、肝被膜及肾上腺组织，局灶小胆管增生，未见脉管内瘤栓。术后1月余行第一次常规TACE，术中见肝左叶多个片状异常染色影，术后予保肝治疗。术后3个月复查核磁发现 S3占位15.8mm×14.4mm（图2）。行第2次TACE肝动脉造影见肝左叶及肝脏近膈顶处见异常染色影，门静脉显影通畅，微导管超选至肝左及肝右动脉血管分支，将5ml碘油+法码新30mg混合成乳剂，经微导管注入混合乳剂共约3ml，复查造影见异常染色影消失。
图2. 腹部核磁（2016年9月6日）显示肝S3段占位，大小约15.8mm×14.4mm
术后5个月复查核磁显示肿物大小约为20.3mm×14.5mm（图3）。于2016年11月30日行第3次TACE，术中肝动脉造影示肝左叶见多个点状异常染色影，肝动脉供血，肝左叶似见异常染色区，门脉主干显影，右干显示不清。将5-FU 40ml经导管液灌注化疗，微导管选至肝左A肿瘤供应血管，法码新30mg余10ml碘油混合，微导管注入2ml，肝内病灶栓塞满意。术后予保肝治疗，恢复可。
图3腹部核磁（2016年11月21日）显示肝S3段占位，大小约20.3mm×14.5mm
术后1年复查核磁发现肝脏多发转移（图4），于2017年6月16日行第4次TACE术。并于2017年7月21日对左外叶碘油沉积明显处病灶予以射频消融，射频后出现梗阻性黄疸，TBIL最高超过500umol/L。于2017年7月26日行经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD），TBIL逐渐下降。2017年8月22日复查核磁未发现新发病灶，行第5次TACE术。2017年11月复查肝功能，胆红素17.9umol/L，PTCD造影胆管通畅，拔除PTCD引流管。
图4. 腹部核磁（2017年6月2日）肝脏多发病灶
2018年1月9日（术后1年7个月）复查核磁并行第6次TACE术，术中见肝内多发异常染色灶，介入治疗后，碘油沉积明确，术后恢复可。2018年10月（术后2年5个月）复查肝内多发肿块较前增大（图5），行第7次TACE术，过程顺利，术中造影可见多发异常染色灶，并注入法玛新。
图5. 腹部核磁（2018年10月）肝脏多发病灶较前增大
局部治疗效果有限，索拉非尼全身治疗
2018年11月（术后2年半）行第8次TACE术，术中于肝左叶异常染色供血动脉注入5ml碘油+30mg吡柔吡星混合液5.5ml。同时开始服用索拉非尼（400mg/bid），患者耐受可，仅轻度皮损，局部用药后好转。期间复查核磁评估疗效均为SD。2019年10月份复查核磁（图6）并行第9次TACE术，可见多发多血供染色灶，考虑多发转移，微导管超选择后以10ml碘油混合100mg奥沙利铂栓塞。
图6. 腹部核磁（2019年10月）第9次TACE前影像
索拉非尼PFS 1年疾病进展，更换瑞戈非尼治疗
2019年11复查核磁提示肝内多发占位，较前增大。疗效评估为疾病进展（PD），更换瑞戈非尼160mg qd，患者耐受性良好。于2020年3月复查核磁发现肝实质内多发大小不等的类圆形及椭圆形稍长T1、T2信号，最大者横截面约34.4mm×28.2mm（图7）。加用PD-1单抗（信迪利单抗20ml q3w）联合治疗。2020年6月28日因转氨酶升高，未输注信迪利单抗并给予保肝治疗。2020年7月4~8日因出现不耐受，瑞戈非尼剂量调整为80mg qd。
2020年8月4日复查核磁图像显示肝右叶未见显示，肝左叶及尾状叶体积增大，肝实质内可见多发大小不等的类圆形及椭圆形稍长T1、T2信号，最大者横截面约37.6mm×30.3mm（图8）。评效增大SD，继续瑞戈非尼治疗。2020年11月3日复查核磁图像肝右叶未见显示，肝左叶及尾状叶体积增大，肝实质内可见多发大小不等的类圆形及椭圆形稍长T1、T2信号，最大者横截面约40.0mm×38.3mm（图9）。评效增大SD，继续瑞戈非尼治疗。至2021年2月患者未再出现不良反应，持续使用瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗至今，其中信迪利单抗共注射10次。
图7. 腹部核磁（2020年3月3日）肝实质内可见多发大小不等的类圆形及椭圆形稍长T1、T2信号
图8. 腹部核磁（2020年8月4日）肝实质内可见多发大小不等的类圆形及椭圆形稍长T1、T2信号
图9. 腹部核磁（2020年11月3日）肝实质内可见多发大小不等的类圆形及椭圆形稍长T1、T2信号
中国医学科学院肿瘤医院介入治疗科主任医师
中国抗癌协会微创治疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤消融专业委员会常务委员
中国妇幼保健协会介入放射专委会常务委员
世界华人肿瘤医师协会微创介入专业委员会常务委员
北京肿瘤学会介入治疗专委会秘书长
国家药品监督管理局药品评价中心学术委员会委员
中华医学会放射学分会胃肠道及胰腺疾病专委会委员
中华介入放射学杂志编委
中华消化病与影像杂志编委
该患者初诊时病灶约13cm，为巨块型肝癌。因考虑到外科手术切除后，保留下来的残余肝体积是否足够的问题，使得部分病灶较大的肝癌患者丧失了手术根治的机会。虽然术前采用门静脉栓塞（PVE）使得残余肝增大的方法已经临床使用多年，但是对原发性肝癌，采用ALPPS手术是肝脏外科的一种新的手术方式。2012年德国Schnitzbauer教授首先报告ALPPS手术，相比传统的手术治疗方法，可以及时把肝脏的癌变部分和健康部分相互分割开，防止癌细胞的扩散，切除肿瘤更为彻底，同时，通过阻断患侧肝脏的门静脉血流，健侧肝脏血流增加，以及利用肝脏的再生功能，使得健侧肝脏增大，达到术后的肝功能不受影响。这些手术操作，可在短时间内相继完成，患者相对恢复快、治疗彻底。不过，本例患者做完ALLPS手术切除肿瘤后3个月，健侧肝脏出现了新发病灶，由于健侧残余肝脏已经增大，同时，巨大肿瘤已经切除，为后续的局部介入治疗创造了条件。本例患者术后多次TACE及消融处理对于肝脏局部控制起到很好疗效。当局部治疗效果不满意时及时加用了肝癌一线治疗靶向药物“索拉非尼”，使得病情稳定没有进展的时间接近1年。
2019年11患者再次复查核磁，提示肝内多发占位较前增大，根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）[1]，患者疗效评价为PD。更换了分子靶向药物，采用了“瑞戈非尼”。瑞戈非尼是被NCCN指南[2]、CSCO指南[3]Ⅰ级推荐的标准二线治疗药物。所依据的是国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期RESORCE研究[4]。在这项研究中，对于既往能耐受索拉非尼且治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级肝癌患者，瑞戈非尼组中位总生存期（OS）达到10.6个月，较对照组显著延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。针对该研究的探索性分析显示，晚期肝癌患者一线接受索拉非尼治疗，进展后使用瑞戈非尼的中位OS长达26个月，较对照组显著延长了6.8个月[5]。本例患者采用瑞戈非尼后，病情稳定无进展的时间达到5个月，当病情再次出现进展时，采用了联合免疫治疗，再次使患者病情得到了控制。
近年来，免疫检查点抑制剂揭开了抗肿瘤治疗的新篇章，但疗效因瘤种及联合方案各有不同。从作用机制来说瑞戈非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，抗肿瘤作用涉及到全抗血管生成、抗肿瘤转移、干扰肿瘤细胞免疫逃逸等多个方面。瑞戈非尼可以通过抑制VEGFR，解除Treg细胞的免疫抑制作用，恢复效应T细胞功能，将免疫抑制肿瘤微环境转化为免疫增强[6]。因此，与免疫检查点抑制剂联合，存在机制上的协同作用。但是，也要看到，靶向药物与免疫药物联合，对肝功能的负荷也在加重，需要及时调整剂量，甚至暂停使用。本例患者从索拉菲尼更换为瑞戈非尼后，采用的全量治疗，耐受性良好。其后联合了PD-1抑制剂，使用3个月后，因肝功能不全，暂停PD-1单抗的治疗，并且调整了瑞戈非尼的口服剂量。经保肝对症治疗，肝功能恢复后，再次使用PD-1单抗联合瑞戈非尼80mgQd治疗，未再出现不良反应，也说明了前次肝功能不全系靶向药物引起，而非免疫性肝脏损伤，能够通过调整药物剂量加对症治疗获得再次维持治疗的机会。截至2021年2月，服用瑞戈非尼14个月，注射PD-1单抗10次，PFS已14个月。
本例患者是一位初患巨大肝癌的高危病人，通过外科手术、经动脉途径的介入治疗，消融治疗、分子靶向药物以及免疫治疗等多种手段，生存期得到了延长。实践证明，在患者体能和肝肾功能等能耐受的前提下，合理的多种措施，排兵布阵能为患者带来的很大的生存获益。这例巨块型肝癌患者生存期已经接近5年，希望这位患者的生存能更长久些，类似的患者获得成功的案例更多一些。
[1] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) [J]. Eur J Cancer, 2009;45:228-47.
[2] NCCN肝胆肿瘤指南（2020.V3）.
[3] 中国临床肿瘤学会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2019）.
[4] Bruix J, Qin SK, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017;389(10064):56-66.
[5] Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial [J]. J Hepatol 2018, 69(2):353-358.
[6] Terme M, Tartour E, Taieb J. VEGFA/VEGFR2-targeted therapies prevent the VEGFA-induced proliferation of regulatory T cells in cancer [J]. Oncoimmunology, 2013;2(8): e25156.
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