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免疫治疗背景下非小细胞肺癌的早期姑息治疗

NO.4

2021-10-26 来源 : VIP说

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肺癌是世界范围内致死率最高的恶性肿瘤，在过去10年中，得益于免疫疗法，肺癌的治疗有了极大的进步。转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者不仅需要癌症相关治疗，相关的并发症等也需要进行治疗。早期姑息治疗在并发症的治疗中非常重要。目前已有的证据表明姑息治疗中经常使用的药物可能会降低免疫治疗的疗效。

2020年12月《Oncology Letters》上发表了一篇综述，比较了早期姑息治疗后带来生存期延长数据，并汇总了使用姑息治疗药物导致免疫疗法疗效下降的报道¹。

肺癌患者的特点是存在与烟草相关的疾病，这些疾病通常会在生命的最后阶段导致频繁的治疗。已有研究表明早期姑息治疗（Early Palliative Care，EPC）联合化疗能提高患者生活质量，减轻抑郁症的症状并且降低了临终前频繁的医疗治疗。最重要的是EPC能延长患者生存时间。姑息治疗包括癌症相关症状的管理和心理支持，在转移性非小细胞肺癌患者的治疗中意义重大。国际协会的指南也强调了姑息治疗在晚期肺癌治疗中的重要性。

转移性肺癌的系统治疗在过去五年中发生了显著变化。目前，除了化疗和TKI抑制剂，免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体（PD-L1）显著改善了EGFR和ALK野生型肺癌患者的预后。越来越多的肺癌患者会接受免疫治疗，是否有任何循证医学证据表明免疫治疗和EPC可同时进行？

化疗和早期姑息治疗

Temel等人的研究中EPC和癌症治疗相结合是转移性肺癌患者治疗的一个重要的转折点。这项研究将患者随机分配到标准肿瘤治疗组或标准肿瘤治疗联合早期姑息治疗组（在癌症确诊后八周内开始）。

姑息治疗包括对患者及其家人进行疾病、预后和症状治疗的教育，特别强调疼痛、肺部症状(主要是咳嗽和气短)、疲劳、睡眠障碍、情绪变化(抑郁和焦虑)、食欲不振或恶心和呕吐的症状治疗，以及患者参与肿瘤治疗决策。研究结果显示，在12周的观察中发现EPC联合常规肿瘤治疗组患者比单独使用常规肿瘤治疗组患者有更好的生活质量和更好的肺功能评估结果 (P=0.03)。

接受EPC的患者中，观察到抑郁症状的发生率较低(16%vs 38%，P=0.01)，临终前非必要的医疗干预较少(33% vs 54%，P=0.05)。尽管如此，EPC组患者中位生存期(OS)显著提高(11.6个月 vs 8.9个月，P=0.02) 。该研究发表后，美国临床肿瘤学会(ASCO)把EPC作为转移性肺癌的标准治疗。同样，在另外一些研究中也观察到了EPC改善了生活质量以及延长了患者OS（表 1）。

▼ 表1. 接受肿瘤治疗和姑息治疗的获益：关键研究汇总

早期姑息治疗（EPC）的作用机制

EPC具有多重作用机制。第一种机制是生物机制，即免疫系统潜在的抗肿瘤作用(图1A和1B)。生活质量的提高减少了慢性压力，这可能改善了免疫系统的功能(图1A和B)。高水平的慢性压力已被证明与较高的基线血清皮质醇激素水平和降低的适应性免疫抵抗有关。这是由辅助性T淋巴细胞分布的变化引起的，分布改变的T淋巴细胞降低了抗肿瘤免疫。生活质量改善的患者皮质醇水平下降，这表明免疫系统的功能可能有所改善。

另一个重要机制是通过早期实施多方面姑息治疗来减轻抑郁症状。有轻度抑郁症状的患者更有可能进行体育锻炼，这对健康状况有积极影响(图1B)。所有这些因素的共同作用延长了患者的存活率。

非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗

免疫疗法(抗PD1和抗PD-L1抗体)已成为晚期NSCLC患者治疗的突破性疗法并且显著改变了患者的预后。免疫治疗已经适用于NSCLC一线和化疗失败后的二线治疗。

转移性NSCLC患者一线系统治疗中免疫疗法可单独使用或联合其它药物。PD-L1≥50%的患者可使用Pembrolizumab单药治疗，当不考虑PD-L1表达时可使用pembrolizumab联合化疗或atezolizumab联合bevacizmumab和化疗，nivolumab联合ipilimumab可用于TMB-H的患者的一线治疗。免疫治疗联合方案给肺癌患者带来PFS和OS的获益，而且ORR获益显著。安全性方面，免疫药物单药使用时安全性较好，nivolumab联合ipilimumab的毒性略高于nivolumab单药。

在二线治疗中，nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab对比多西他赛在OS，风险比(HR)，ORR和治疗相关毒性上均显示出优势。所有患者（无论PD-L1表达）均能从免疫治疗中获益。同时研究发现二线接受免疫治疗的患者生活质量获得显著改善。

这些研究结果表明免疫疗法与标准化疗相比可以为转移性肺癌患者带来更长的OS，此外，免疫治疗具有更低的毒性。免疫疗法为免疫系统功能正常的患者带来了获益，当患者的全身状况很好时，应在一线或二线全身治疗中尽早使用免疫治疗。

到目前为止，针对免疫疗法和EPC还没有开展对应的随机对照研究。与仅接受免疫治疗的患者相比，我们尚不清楚进行EPC对免疫治疗的影响（例如，对OS或QoL的影响）。基于同时接受化疗治疗和EPC的研究，早期治疗免疫疗法导致的AE可能会转化为生存获益。

免疫疗法 vs 姑息治疗

免疫疗法和阿片类药物

晚期肺癌患者最常见的症状是疼痛、咳嗽和呼吸困难。这类患者的治疗主要使用阿片类药物、各种类固醇和抗生素。免疫治疗研究的一系列数据表明，这些药物大大降低了免疫疗法的疗效。

阿片类药物具有免疫抑制作用。它们对免疫系统的影响是多向的(图1B)：

阿片类药物与位于T细胞上的μ受体相互作用，导致T细胞活性下降和增殖抑制。

阿片类药物对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响诱导了免疫抑制。促肾上腺皮质激素释放激素刺激垂体前叶产生促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH又刺激肾上腺皮质产生糖皮质激素。这些影响先天和适应性免疫系统的各种因素，通过改变T细胞和B细胞的功能抑制细胞免疫和促进对不同抗原产生耐受性。

接受免疫治疗的患者使用阿片类药物会导致疗效降低。从免疫治疗开始就接受阿片类药物治疗的患者比免疫治疗期间使用阿片类药物的患者的生存率明显降低(mOS 4.9个月vs 16.5个月，P=0.0030)2。

免疫疗法和糖皮质激素

另一种EPC治疗中引起免疫系统抑制的药物是糖皮质激素。糖皮质激素诱导的免疫抑制作用机制如上所述。

一项免疫治疗的临床研究中3，pool分析结果表明与未接受皮质类固醇治疗的患者相比，接受类固醇治疗的患者的ORR (7% vs 18%)较低，PFS (P<0.001)和OS (P<0.001)显著较低。该研究的多因素分析结果显示，皮质类固醇的使用是较低OS和PFS相关的独立预后因素。尽管上述生物学机制表明类固醇治疗导致免疫系统功能降低，但大量研究表明，接受免疫治疗和类固醇治疗的患者比接受化疗治疗的患者获得了更高的OS。

这些结果提出了一些问题。糖皮质激素真的会降低免疫疗法的疗效吗？它们是否适用于更严重，无法从免疫治疗中获益，预后更差的患者，如何表明其预后意义？

一项研究对424例接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者进行了使用类固醇的回顾性分析4。从免疫治疗开始，未使用皮质类固醇的患者和间接使用皮质类固醇治疗的患者OS最高，而在免疫治疗的前八周开始使用皮质类固醇的患者OS最短(mOS 13.83个月 vs 4.2个月 vs2.2个月，P=0.0001)。

非肿瘤原因接受类固醇治疗的患者与未接受类固醇治疗的患者疗效无差异(mOS 13.4个月 vs 13.8个月；P<0.0001)。因癌症相关并发症接受皮质类固醇治疗的患者中，mOS为1.9个月(P<0.0001) 。这项研究的结果证实了类固醇的使用会导致不良预后。在没有确凿数据的情况下，建议在免疫治疗患者中谨慎使用类固醇。

既往的文献数据显示，半数以上的患者在姑息治疗中使用糖皮质激素，但是文献中没有任何明确的信息表明接受EPC会导致肺癌患者更早更频繁地使用类固醇。然而肺癌患者常见的并发症可能会导致皮质类固醇药物的使用，潜在的影响了免疫治疗的疗效。

免疫疗法和抗生素

第三类可能影响免疫治疗效果的药物是抗生素。基于大量肠道微生物群和免疫系统之间相关性的研究，已经发现肠道内环境稳定可预防全身性炎症并降低肿瘤细胞逃避免疫监视的能力。宿主肠道微生物群和免疫系统相互作用，可以调节局部和全身免疫系统。抗生素的使用会导致体内生物失调，减少肠道菌群的多样性，从而导致慢性炎症。

Derosa等人5的研究评估了使用抗生素对免疫治疗效果的影响。分析了免疫治疗前30至60天的抗生素给药患者。结果表明20%的非小细胞肺癌患者在免疫治疗前30天接受了抗生素治疗。与未服用抗生素的患者相比，使用过抗生素治疗的患者PFS（mPFS，1.9个月vs 3.8个月；HR1.5，95%CI 1.0-2.2，P=0.03）和OS (mOS 7.9个月vs 24.6个月；HR 4.4，95% CI 2.6-7.7，P < 0,01)均较低。

在免疫治疗前60天接受抗生素治疗的患者组中，没有观察到ORR和PFS的差异，但OS较短(mOS 9.8个月vs 21.9个月；HR 2.0，95% CI 1.3-3.2，P<0.01)。多因素分析表明，抗生素的使用与较低的OS (HR 2.5，95% CI1.6-3.7；P<0.01)有关。

抗生素的使用是接受免疫治疗的患者不良预后指征。但是抗生素会降低治疗效果吗？抗生素的使用是否表明该类组患者的预后更差，肿瘤的数量更多，存在更多难控制的合并症？这些问题没有明确的答案。EPC列出了用于各种症状的抗生素使用建议，包括咳嗽或发烧。肺癌患者易患肺炎和并发疾病恶化(如COPD)，他们可能经常需要使用抗生素治疗。既往文献数据表明，接受姑息治疗的患者中高达86%接受过抗生素治疗，甚至在他们生命的最后几周抗生素被大量使用。但是并没有数据表明肺癌患者接受EPC会导致过早使用抗生素，从而影响免疫治疗的效果。

结论

EPC在转移性NSCLC患者的治疗中具有积极的作用。然而，已被纳入全球指南的EPC研究中不包括使用抗PD1和抗PD-L1抗体治疗的患者。姑息治疗中经常使用的药物可能会降低免疫疗法的疗效或指示无法从免疫疗法中受益的人群。但目前尚无充足的证据表明两者间相关性，在接受免疫疗法的肺癌患者中实施EPC时仍需要谨慎考虑。未来对同时接受免疫治疗和EPC的患者中进行随机对照临床研究有助于解答这些疑问。

参考文献

1. Pieniążek M, PawlakP, Radecka B. Early palliative care of non-small cell lung cancer in thecontext of immunotherapy. Oncol Lett. 2020; 20(6): 396.

2. Rinaldi S,Marcantognini G, Fiordoliva I, et. al. The negative prognostic role of opioidsin patients with NSCLC treated with immunotherapy. Presented at MASCC/ISOOAnnual Meeting on Supportive Care in Cancer, San Francisco, CA, 2019.

3. Arbour KC, MezquitaL, Long N, Rizvi H, Auclin E, Ni A, Martínez‑Bernal G, Ferrara R,Lai WV , Hendriks LEL, et al. Impact of baseline steroids on efficacy ofprogrammed cell death‑1 and programmed death‑ligand 1 blockade in patients with non–small cell lung cancer. J ClinOncol. 2018; 36(28): 2872‑2878.

4. De Giglio A,Mezquita L, Auclin E, et al. Impact of early introduction of steroid on immune‑checkpoint inhibitors (ICI) in patients with advanced non‑small cell lung cancer treated. Ann Oncol. 2019; 30 (s11): xi16.

5. Derosa L, HellmannMD, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics on clinical activityof immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non‑small cell lung cancer. Ann Oncol. 2018; 29(6): 1437‑1444.