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疫情大流行期间的癌症治疗与管理

临床研究

2021-11-02 来源 : VIP说

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2020年1月30日，WHO宣布COVID-19暴发构成国际关注的突发公共卫生事件；2020年3月，WHO开始将COVID-19定性为大流行病，以强调形势的严峻，并敦促各国采取行动来检测感染和防止传播。

在这场危机中，癌症患更面临着不小的治疗压力，因为癌症与病毒感染均存在致死风险，且免疫功能低下者感染COVID-19的死亡率较高。如何权衡延迟癌症治疗的风险与接触COVID-19的风险，以及癌症治疗期间或治疗后COVID-19导致患者更易发生不良结局的可能性等问题，都是临床比较关注的方面。

癌症患者COVID-19的临床表现和风险：尽管COVID-19老年患者的病情通常更严重且死亡率更高，但对于有基础医学问题的任何年龄段患者，感染SARS-CoV-2后相应风险都增加。目前的数据极其有限，意大利的一份报告显示，全国20%的COVID-19相关死亡发生于进展性癌症患者中；一份纳入中国武汉市3家医院28例COVID-19患者的报告中，提供了有关合并COVID-19的癌症患者的临床特征数据：

人口统计学特征：17%是男性，中位年龄65岁，最常见的癌症类型为肺癌(7/28，占25%)，其中8例患者为疑似院感。

临床特征：包括发热(82%)、干咳(81%)和呼吸困难(50%)。82%的患者存在淋巴细胞减少，75%存在贫血。

临床病程：超过一半的患者为重症(15/28，占54%)，6例需要收住ICU(21%)。相比过去14日内未接受治疗的患者，7例在过去14日内接受过化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗的患者中，严重事件的发生率更高(HR 4.079，95%CI 1.086-15.322)。入院时CT示片状实变也与重症风险较高有关(HR 5.438，95%CI 1.498-19.748)。

随访进展：8例患者死亡(29%)；10例已出院，10例仍在住院治疗。

有新发呼吸道症状或已知COVID-19暴露的癌症患者管理：

1）SARS-CoV-2呈阳性者–对于在发生COVID-19后何时可以安全地恢复癌症治疗，目前还没有公认的指南，对于这类患者，癌症免疫抑制治疗应在COVID-19症状消退至少72小时再进行，这是美国CDC推荐的隔离时长。

同时，在症状消退后对患者需重新进行检测，只有在结果阴性的情况下才给予计划的癌症治疗。不过，第一代检测试剂盒的假阴性率较高，可以考虑采用48小时内连续2次阴性检测结果。有条件，可结合SARS-CoV-2抗体的血清学分析，以用于识别先前接触过、已有相关免疫力的患者

2）SARS-CoV-2呈阴性者–这类患者的处理方法取决于呼吸道症状的病因和存在的癌症。对于呼吸道症状较轻的患者，可采用类似于无呼吸道症状患者的方案；但由于当前COVID-19检测的阴性预测值不高，还应考虑旅行史、近期接触史和当地流行的公共卫生问题。

对于症状更严重的患者，处理取决于基础病因和治疗目标。务必仔细考虑可导致类似症状群的原因，包括非COVID-19及癌症和/或治疗相关的可能病因。

无呼吸道症状癌症患者的管理：

癌症患者的一般治疗推荐 — 目前，无论是癌症诊断，还是积极的癌症治疗，都不能作为对无症状患者进行冠状病毒检测的指征。

美国临床肿瘤学会(AmericanSociety of Clinical Oncology, ASCO)的推荐强调以下几点：

1）应告知患者COVID-19的症状，并对患者进行恰当洗手、注意卫生及尽量减少接触病患和密集人群的培训。

2）目前还没有关于癌症患者使用口罩的具体证据或指南。要敦促患者和医生遵循疾控关于佩戴口罩的一般推荐。尚无表明需佩戴N95口罩的指南或证据。

针对癌症患者的指南

在COVID-19大流行期间，没有通用的癌症治疗方法。

目前报道了一种有关COVID-19大流行期间立即进行癌症治疗的概念化决策制定方法，这种方法权衡了延迟癌症治疗带来的病情进展风险与COVID-19导致严重并发症的风险(图 1)。下文列出的例子旨在提供一般性指导。

1）对于某些进展风险低的癌症，无论患者的年龄多大，将某些治疗推迟超过3个月可能是安全的。

包括以下疾病的手术和放疗(若有指征)：

-非黑素瘤性皮肤癌。

-绝经后女性的激素受体阳性、人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor 2, HER2)阴性早期乳腺癌。可以对这类患者采用新辅助内分泌治疗。

同样，对于慢性血液系统癌症，可延迟内科抗肿瘤治疗。

2）对于进展风险为中等的其他癌症，下列情况中，或许可将治疗延迟约3个月，特别是≥50岁的患者。

以下癌症的手术：

-高危前列腺癌(可在这段时间开始雄激素剥夺治疗)

-不太可能立即发生肠梗阻的结肠癌

-低危黑素瘤

子宫内膜癌切除术后和高危前列腺癌切除术后的放疗

晚期乳腺癌、结直肠癌和肺癌的化疗

3）考虑到某些癌症的进展风险高，下列<70岁患者的治疗最好不延迟，但对于年龄更大的患者，须权衡立即治疗的利弊：

以下疾病的手术：

-≥2cm肺部肿块

-即将发生肠梗阻的结肠癌

-2型子宫内膜癌

-疑似恶性的胰腺、卵巢或肝脏肿瘤

-高危非肌层浸润性或肌层浸润性的尿路上皮癌

以下疾病的放疗：

-肺癌

-局部晚期直肠癌

-头颈部癌

以下疾病的化疗：

-急性白血病、大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、有症状骨髓瘤和所有其他非低级别血液系统癌症；

-睾丸癌

-小细胞肺癌

-除甲状腺癌以外的大多数头颈部癌

▼ 图1

癌症的诊断和分期 —— 一般来说，对于任何可以推迟而不会对患者造成风险的就诊，都应推迟。无证据表明COVID-19会干扰或影响癌症的诊断和分期。对于新诊断为癌症的患者，分期操作和治疗前评估仅用于最有必要知道这些信息以便制定初始治疗计划的患者。

由于COVID-19可通过呼吸道飞沫传播，诊断性操作过程中会接触上呼吸消化道的医护人员风险尤其高，如耳鼻喉-头颈外科医生、上消化道内镜医生。

癌症手术—— 美国CDC针对医疗机构的指南(CDC's guidance forhealth care facilities)建议，住院患者的择期手术应尽可能另行安排。但是，医生和患者需考虑延迟癌症相关必要手术的可能危害，做出个体化决定；许多情况下，这些手术不能视为“择期手术”。

美国外科医师协会(American College ofSurgeons)指出，对于不治疗就可能进展的癌症，若资源条件允许，应给予治疗，以尽可能减少紧急手术的需求；紧急手术往往更复杂，更可能消耗本已有限的资源。此外，如果术后还需要重症医疗，制定决策时应考虑现有ICU的容纳能力。

某些情况下，新辅助治疗可用作延迟手术的一种手段。例如，为了延迟手术，直肠癌患者可接受放化疗+新辅助化疗(全程新辅助治疗)，而不是单纯放化疗。在其他不常规考虑使用新辅助激素治疗(如早期乳腺癌、高危前列腺癌)的情况下，可给予新辅助治疗或只是延迟手术，而不是直接手术。

应权衡延迟根治性手术带来的肿瘤进展风险，与可能增加的医院资源负担、病情复杂性和COVID-19暴露风险。但是，若新辅助治疗需要面诊、医患接触或造成免疫抑制，则也须与患者面临的潜在风险增加相权衡。

全身性治疗和放疗

1）放疗 —— 对于一些以治愈为目的或为了治疗快速进展的肿瘤而接受放疗的患者，给予治疗可能是合理的，因为延迟治疗的风险可能大于COVID-19暴露和感染的风险。然而，若放疗是为了控制症状，或改变方案不太可能显著影响结局，则应延迟或调整治疗。根据美国放射肿瘤学会(American Society for RadiationOncology,ASTRO)的指南，若认为大分割放疗方案可行，就应考虑采用。

对于正在积极接受放疗且有明确治疗计划的患者，决定是否继续放疗时，需仔细考虑适应证、已接受的放疗剂量及相关利弊。ASTRO建议，对于已感染COVID-19的患者，在重新评估治疗目标后，或许可选择取消或延迟癌症治疗。

2）化疗 —— ASCO提出，在COVID-19大流行期间，化疗方面的注意事项包括：

对于疾病已深度缓解且正在接受维持治疗的患者，或许可停止化疗。同样，若预计辅助化疗的益处很小且可以使用非免疫抑制治疗(如，激素受体阳性早期乳腺癌或前列腺癌的激素治疗)，则考虑到COVID-19的风险，可不采用化疗。

若条件允许，部分患者可口服化疗和在家输注化疗药，但需要与肿瘤科团队协作，以确保患者能正确接受治疗。

如果某个癌症中心受到冠状病毒感染的严重影响，可以考虑改变化疗方案，以减少必要的就诊次数，或者安排在受影响较小的癌症中心进行输注治疗。

3）免疫治疗 —— 目前，对于免疫检测点抑制剂治疗是加重、减轻还是不影响冠状病毒感染的严重程度和相关免疫应答，尚无相关数据。尤其需要注意治疗相关肺炎，该疾病可能增加COVID-19患者发生严重并发症的风险。若已知患者有冠状病毒暴露，则推荐暂不治疗，直到明确患者未发生COVID-19。

4）异基因造血干细胞移植 —— ASCO提出的注意事项包括：

即便没有通过输血传播的证据，可能也需要检测潜在供者是否存在COVID-19。

作为一般预防措施，可能需要限制移植后的探视，以及筛查探视者的症状和潜在接触史。

5）支持治疗 —— ASCO提出以下推荐：

对于发热性中性粒细胞减少风险高(>20%)的患者，无论当前冠状病毒感染大流行情况如何，通常都会给予骨髓生长因子支持治疗，但若接受治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少的预期风险较低(如，>10%)，目前或许也适合使用生长因子支持进行预防性治疗。此方案与ASCO有关COVID-19大流行期间癌症患者治疗的指南一致。

目前还不清楚针对COVID-19的预防性抗病毒治疗在任何患者中的作用，包括免疫抑制患者。

对于发热患者，若根据癌症治疗的时机，可能存在中性粒细胞减少，则在临床评估(当面或远程医疗)显示稳定的前提下，或许可采用经验性抗生素治疗。在急诊科以外的环境，必要时最好进行进一步评估。

导管端口的冲洗可以长达每12周1次，应鼓励有能力自己冲洗装置的患者自己冲洗。然而，培训的过程本身可能会导致感染，在家获得无菌用品的条件可能也有限。

应尽可能根据常规实践指南进行输血；如果预计患者会出现严重或危及生命的贫血，或者因献血者不足而导致血液制品缺乏，则考虑使用红细胞生成刺激剂。如果发生失血性贫血，可暂时采用肿瘤栓塞、血容量扩容剂和抗纤溶剂(如，条件允许时，给予ε-氨基己酸或氨甲环酸)；对于不太紧急的患者，也可以输注铁剂。在手术室，或许也可以使用自体血回收机。

若患者需要使用其他血液制品，如新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma, FFP)或血小板，则应根据适应证、疾病严重程度和替代疗法进行个性化治疗。应鼓励通过指定患者家属献血进行输血，以帮助维持COVID-19大流行期间的血液制品供应。

治疗后监测 — ASCO建议，对于任何可以推迟而不会对患者造成风险的就诊，都应推迟。这包括复发风险相对较低患者的常规监测，以及处于随访阶段的无症状患者。在现有推荐提供了干预频率范围(如每3-6个月1次)的情况下，可将计划的干预延迟至推荐的最长时间间隔。

总结与推荐

1）在严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染大流行期间，癌症治疗面临困难，因为癌症与感染均存在致死风险，并且免疫功能低下者感染2019冠状病毒病(COVID-19)的死亡率较高。

2）有限的数据表明，癌症患者中COVID-19引起重症的可能性较高，尤其是最近接受或持续接受治疗的患者。对于已完成治疗的癌症生存者，发生COVID-19及其并发症的风险是否增加尚不清楚；这种风险可能受到以下因素的影响：癌症类型，接受的治疗可能导致长期心肺毒性或免疫系统损害，治疗结束后的时长，患者年龄和合并症。

3）对于有下呼吸道症状和/或体征的癌症患者，如发热、咳嗽、呼吸困难或缺氧，或者与COVID-19确诊患者有过接触的癌症患者，建议检测SARS-CoV-2。还应评估这些患者是否有导致其症状的其他原因。应讨论治疗目标和预立医疗自主计划，特别是已感染或可能感染COVID-19的晚期癌症患者。

对于SARS-CoV-2阳性者，应在COVID-19症状消退至少72小时后再进行癌症治疗，这是美国CDC推荐的隔离时长，不论患者是否有癌症诊断。

此外，一旦症状消失，建议重新检测SARS-CoV-2，只有在结果为阴性的情况下，才给予计划的癌症治疗。不过，考虑到第一代检测试剂盒的假阴性率较高，也可以考虑采用48小时内连续2次阴性检测结果。

对于检测结果为阴性的患者，处理方法取决于呼吸道症状病因和存在的癌症。

4）对于没有下呼吸道症状或体征的患者，癌症诊断和积极的癌症治疗都不是检测冠状病毒的指征。目前还没有关于癌症患者使用口罩的具体证据或指南。应告知所有患者有关COVID-19的症状，并对患者进行恰当洗手、注意卫生及尽量减少接触病患和密集人群的培训。

5）关于COVID-19大流行期间立即与延迟治疗癌症的决策方法见上文，需权衡癌症治疗延迟致病情进展的估计风险与COVID-19致严重并发症的风险(图 1)。然而，在这些决策中，还必须权衡个体患者的并发症、价值观和意愿。

6）多个组织提供了针对肿瘤的具体指南。例如：

美国CDC针对医疗机构的指南(CDC's guidance forhealth care facilities)建议，尽量另行安排住院患者的择期手术。但是，医生和患者需要做出个体化决定，具体取决于推迟癌症相关必要手术的潜在危害。某些情况下，新辅助治疗可作为推迟手术的措施。

若放疗是为了控制症状，或者改变方案不太可能显著影响结局，则可延迟或调整治疗。根据美国放射肿瘤学会(American Society forRadiation Oncology (ASTRO))，若认为大分割放疗方案可行，就应考虑采用。

ASCO提出，在COVID-19大流行期间，化疗方面的注意事项包括：

对于疾病已深度缓解且正接受维持治疗的患者，或者预计从辅助化疗中获益较小的患者(尤其是可采用非免疫抑制治疗时)，可不采用化疗。

若条件允许，部分患者可口服化疗和在家输注化疗药，但需要与肿瘤科团队协作，以确保患者能正确接受治疗。

对于发热性中性粒细胞减少风险高(>20%)的患者，通常会给予骨髓生长因子支持治疗，但若接受治疗的患者出现发热性中性粒细胞减少的预期风险较低(如，>10%)，目前也许也适合使用生长因子支持进行预防性治疗。

7）考虑到癌症治疗期间患者和照料者感染病毒的几率较大，鼓励使用视频和/或电话就诊，但医生和患者都必须接受其利弊。若患者必须接受当面治疗，可以采用特定策略来实现社交距离，例如尽量缩短在候诊室的时间、尽量减少/限制探视者、实行药房配送服务和尽可能避免急诊科就诊。

8）全球的个人防护装备(PPE)供应都很有限，这增加了疑似或确诊COVID-19(和其他传染性疾病)患者的医疗难度。一般来说，保持社交距离和使用屏障防护是避免感染COVID-19的最有效措施。

9）由于多方面的因素，在COVID-19大流行期间，医生面临压力的风险较高。ASCO指南包含心理健康资源，并就疫情大流行期间如何加强应对能力和增进身心健康提供了建议。

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