恶性肿瘤发病率逐年升高，已成为人类面临的共性问题。手术、传统化疗、放射治疗等传统治疗方法在癌症治疗中一直起着主导作用，然而这些疗法的效果较为局限，尤其是晚期患者很难从这些治疗中长期获益，也无法从根本上解决或改变其生存质量。因此，研究人员越来越多地将目光投注在免疫治疗领域。 其实，免疫治疗已有100多年的历史，只是近两年才逐渐走入大众视野，而且受到世界肿瘤学界的绝对认可。  
癌症免疫疗法历史上的里程碑事件 2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗高居榜首。近年来，免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的热点之一，大量临床研究均显示出令人振奋的成果。 其中，  细胞免疫疗法利用的就是人体免疫系统的自我保护及查杀能力，来实现抗肿瘤的作用。  通过把患者体内具有免疫功能的细胞提出体外培养、增殖，通过技术手段让它们拥有攻击肿瘤细胞的能力，然后再输入患者体内，实现自身抗癌。  这种疗法针对免疫细胞，而不是癌细胞，也不像手术、放疗、化疗那样会对患者身体造成巨大危害，  对于早期癌症患者可以直接治疗，特别是配合手术后对残留癌细胞的攻击效果最明显。 从近些年在科研和临床上的迅猛发展来看，细胞免疫疗法在精准性、有效性和安全性等方面更让人寄予厚望，有望迅速崛起成为抗癌疗法的第四大支柱。

基于T细胞的免疫疗法

众所周知，作为白细胞的一种，T细胞在癌症的监控和杀伤中起着至关重要的作用，被称为人体内的“特种兵”，一旦遇到癌细胞，便会主动出击，歼灭敌人，因此称为“杀手T细胞”！

人体内存在数十亿个T细胞，每时每刻这些T细胞都在和癌细胞进行猛烈搏斗。来自美国国立研究所和剑桥大学的团队利用晶格层光显微镜技术，连续拍摄到T细胞与癌细胞之间战斗的场景。

然而癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会伪装自己，让T细胞无法识别出它们，通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击。因此如何唤醒体内的T细胞、提高T细胞的活性、挖掘新型T细胞来对抗癌症成为国内外医学研究者们研发的方向。 目前，基于T细胞的免疫疗法有 CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法、CTL疗法等 已问世。接下来，无癌家园小编就对目前生物医药兴业中的这几大热门细胞免疫疗法进行大致介绍，着重盘点胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等难治性实体瘤的最新临床研究进展。  
1  CAR-T细胞疗法

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。 通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成 “超级战士” ，即CAR-T细胞， 专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞 ，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 目前，随着2021年 阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液 先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，CAR-T疗法有望进入井喷期。的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。  

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

虽然CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意，甚至被部分人士唱衰，但近年来CAR-T疗法在 胃癌、肝癌、胰腺癌 等领域都有着卓越的进步。 国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。   

CAR-T疗法颇为出圈的临床研究

01 胃癌、胰腺癌

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花！此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景！

国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据格外亮眼！

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

3. 而且总体耐受性良好！

除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外， 我国自主研发的首个针对Claudin18.2的单抗AB011 ，用于治疗晚期胃腺癌及实体瘤患者，目前也正在进行临床试验招募中。   

目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病（T-ALL）、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种！  

02 肝癌
当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）。 2020年5月5日的国际权威期刊《Clinical Cancer Research（临床肿瘤研究）》上刊登的一项临床研究中， 共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。 所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒（HBV）。 其中有2例患者获得部分缓解（PR），所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间（OS）为278天（39.7周）。 2021年ASCO年会上公布了靶向GPC3的CAR-T药物（Ori-CAR-001）治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。 截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE（肝动脉化疗栓塞术）和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。 
03 卵巢癌、肺癌、胆道系统肿瘤、前列腺癌等

2  TCR-T治疗

CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。 TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！
1、国内多款TCR-T细胞疗法获批临床，成为治疗肝癌新势力  肝癌TCR-T产品获批临床情况  

2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局（HSA）的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝细胞癌（HCC）。

图片来源：CDE官网

2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局（NMPA）临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。

图片来源：CDE官网

2、晚期肝癌迎来新曙光！TCR-T疗法让癌症患者完全缓解

早在2020年国际肝病大会（ILC）上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。

在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解（CR）的表现，其余参与者的甲胎蛋白（AFP）也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。          

参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态！ 

其他患者（队列1、队列2）最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！

因此，靶向AFP（甲胎蛋白）的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开！

3  CTL（细胞毒性T淋巴细胞）疗法

对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢？ 近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。   多靶细胞毒性 T 淋巴细胞（MTCA）-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非主要组织相容性复合体（MHC）限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8＋特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70％。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。  
非小细胞肺癌  
在2021年ASCO大会上，我国医学研究者们公布了一项集群靶标特异性的M-CTL疗法联合特瑞普利单抗注射液治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察研究。              

由于与多西他赛相比具有良好的耐受性及疗效，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗已在美国和欧洲被批准作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。但不幸的是，客观反应率只有20%左右。MCTL细胞可以恢复抗肿瘤免疫力以改善患者的预后。因此此研究旨在观察MCTL疗法联合PD-1抑制剂的联合疗效。

此研究纳入2019年6月~2020年10月收治的14例患者，鳞状细胞/非鳞状细胞比率为 50%/50%，5例有胸腔积液，3例有骨转移。在13例可评估的患者中，客观缓解率为38.4%，疾病控制率为71.4%。

在数据截止时，未达到中位缓解持续时间，中位无进展生存期为399天。中位总生存期未达到。

这项研究证实，MCTL联合特瑞普利单抗的疗效令人鼓舞，且患者耐受性良好，可作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。

【主要适用于实体肿瘤】头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膜腺癌、结亘肠癌、卵巢癌、子宫癌、彗癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

4  肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗

TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

这个疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。 放眼整个行业，“基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel）预计在2022年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望在今年迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。

肝癌：全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人！

近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。  
在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×1010个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。 这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。

NK细胞疗法

近两年来，除了上述T细胞疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法—— 自然杀伤（NK）细胞疗法 也逐渐受到关注。研究人员说， NK细胞 作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。
5  CAR-NK治疗

CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。1 国内首个“现货型”CAR-NK临床试验获药监局批准 2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“  晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）注射液  ”（简称：CAR-NK注射液）的临床试验申请。 据无癌家园获悉，  此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑！21年生存率翻一倍，CAR-NK疗法在实体瘤中疗效暴增

近期，《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法，是近年来研究的热点。

这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。

结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。

接下来，小编展示联合疗法中一个典型的成功案例，如图所示：治疗1~2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。

小编有话说

近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。 根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。 实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。 本文为无癌家园原创，转载需授权

特别提醒
需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。

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