iCardioOncology

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前言  

随着恶性肿瘤患者生存率的提高，合并心血管疾病的比例明显升高，此外抗肿瘤治疗带来的心血管损伤又促使心血管事件发生率明显升高，引发了抗肿瘤治疗心血管安全性评价的争议与反思。

本文总结了能够预测心脏毒性的潜在生物标志物（表1），旨在早期发现心脏毒性，从而改善抗癌治疗患者的预后与生活质量。

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具有心脏毒性预测价值的生物标志物

1. 心肌肌钙蛋白（Cardiac troponin）

cTn是心肌损伤时可在血液中检测到的高特异性和高敏感性的标志物，是指南推荐的急性冠脉综合征（ACS），尤其是非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的诊断标志物。cTn在其他心血管疾病中也会升高，如心肌炎、心力衰竭、心肌病（包括Takotsubo心肌病）、主动脉瓣狭窄、快速性心律失常、肺栓塞、主动脉夹层等。

在肿瘤心脏病学领域，癌症本身及抗癌治疗引起的心脏毒性也可通过细胞损伤、氧化应激、纤维化等途径触发cTn表达异常。有研究表明，cTn升高与接受抗癌治疗患者的收缩功能障碍有关，提示其对预测左心室功能障碍的价值。另外，乳腺癌患者蒽环类药物致心脏毒性的研究也表明，蒽环类药物可使高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）浓度升高，表示cTn对接受抗癌治疗的患者有潜在的风险分层价值。近年来，cTn因检测方便、成本低、诊断价值好等优点在临床上得到了广泛应用。

2. 脑钠肽（BNP）与N端脑钠肽前体（NT-proBNP）

BNP与NT-proBNP具有利尿、扩血管、调节机体水钠平衡的作用，是心力衰竭常用生物标志物，也可用于化疗引起的左心室功能障碍的监测。有研究表明，长期随访期间NT-proBNP与心脏毒性存在一致的时间相关性， 表明NT-proBNP对预测心脏毒性有一定意义。然而，BNP与NT-proBNP作为心脏毒性生物标志物也具有一定的局限性，在临床前心力衰竭或已存在临床心力衰竭的患者的抗癌治疗过程中，无法有效分辨化疗导致的心脏损伤和原有心脏疾病加重。

3. 可溶性肿瘤抑制因子2（sST2）

ST2是白细胞介素-1（IL-1）受体家族的成员。ST2有4种亚型，分别是sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。其中，sST2和ST2L主要与心血管系统相关。ST2L与IL-33的结合能够发挥抗心肌肥厚和抗纤维化作用，而sST2则发挥相反作用。

sST2作为炎症、纤维化和心肌应激的生物标志物，在心力衰竭和心肌梗死的诊断和预后价值方面的研究越来越多。有研究表明，sST2对全因死亡率具有显著的独立预测价值，应用sST2监测心功能不全可能节省医疗费用。相比NT-proBNP或hs-cTnT，sST2受年龄影响较小，有助于实现更准确的心力衰竭危险分层和预后管理。这些研究也表明了sST2在监测抗癌治疗相关心功能不全及其预后方面的潜在价值。今后还需要更大样本量、更长的随访时间和更好的临床试验设计来验证sST2的有效性。

4. 髓过氧化物酶（MPO）

MPO由中性粒细胞产生，可以导致氧自由基的产生和脂质过氧化，进而促进冠状动脉粥样硬化，被认为是氧化应激和炎症反应的生物标志物。既往研究表明，MPO水平与多种心血管疾病的预后呈负相关，与心血管死亡风险呈正相关。

由于目前公认蒽环类诱导心脏毒性的核心机制是氧化应激，MPO在抗癌治疗中监测心脏毒性的潜在价值受到了广泛的关注。多项研究表明，MPO水平升高与心脏毒性之间存在关联，MPO基线水平较高的患者更容易发生心血管不良事件。MPO可能是心脏毒性的预测因素，基线测量MPO可能有助于早期危险分层。

5. 生长分化因子-15（GDF-15）

GDF-15是一种跨膜蛋白，是细胞损伤和炎症反应的标志物，也与射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者心血管不良事件独立相关。此外，在急性冠脉综合征患者中，GDF-15水平与心血管不良事件风险及总死亡率呈正相关，被视为全因死亡的有力预测因子。

近年来，GDF-15作为促炎症的生物标志物也被研究用于监测与抗癌治疗相关的心功能障碍。有研究发现，GDF-15水平与抗乳腺癌药物诱导的心脏毒性有关，对LVEF降低的心脏事件有独立的预测价值。但尚未发现GDF-15用于早期预测抗乳腺癌药物所致心脏毒性的证据。考虑到样本量和随访时间的限制，以及潜在混杂因素的影响，GDF-15还需进一步研究验证是否可用于临床。

6. 半乳糖凝集素-3（Gal-3）

Gal-3是一种基质细胞多糖结合蛋白，能够激活巨噬细胞和促进纤维增殖，被认为是反映心肌纤维化的生物标志物。Gal-3对心力衰竭、心血管疾病和全因死亡率具有重要的预测价值，对射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）和HFrEF均具有诊断和预后价值。

Gal-3被认为是监测抗癌治疗诱导的心脏毒性的新型生物标志物。但由于样本量和随访时间的限制，尚不明确明Gal-3是否能够早期预测心脏毒性。此外，放疗还可通过纤维化机制引起心脏毒性，而放疗可引起Gal-3水平异常升高。因此，未来还需要更多的研究来探讨Gal-3与放疗相关心脏毒性的关联。

7. 内皮素-1（ET-1）

ET-1是由血管内皮细胞产生的血管收缩剂。 抗癌药物阿霉素可促进活性氧的产生，破坏内皮型心肌细胞的功能，引起ET-1的分泌，从而导致心脏毒性。有研究发现阻断ET-1受体可降低阿霉素的心脏毒性，发挥心脏保护作用。未来可进一步验证ET-1能否较早诊断和检测抗癌治疗引起的心脏毒性。

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小结

总之，生物标志物可能对心脏毒性的早期检测、治疗指导和预后评估具有重要价值。在抗肿瘤治疗过程中，根据危险因素对患者进行分层管理并采取不同频率、多种心肌标志物联合检测，有助于预防心血管事件的发生。建议在肿瘤诊治全程进行心肌损伤标志物监测，以改善肿瘤患者预后、降低抗肿瘤治疗心血管毒性。未来可进一步研究深入探讨生物标志物的应用价值。  

【参考文献】  

[1] Yang W, Zhang M. Biomarkers with Potential Predictive Value for Cardiotoxicity in Anticancer Treatments. Chin Med Sci J. 2021 Dec 31;36（4）:333-341. doi: 10.24920/003790. PMID: 34986970.

[2] 高然,花秀猛,宋江平,王金辉,明超,赵光强.生物标志物在监测化疗相关心脏损伤中的研究进展[J].中国循环杂志,2019,34(06):617-620.

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