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巨噬细胞活性的6个调控因素

临床研究

2023-10-27

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巨噬细胞具有吞噬活性，并通过分泌细胞因子、生长因子等调节免疫，是炎症、纤维化和伤口修复的关键协调因子，其活性和极化受到多种因素调控。

一.组蛋白修饰

组蛋白甲基化和去甲基化在巨噬细胞的极化和切换中起重要作用。

组蛋白甲基化可以根据赖氨酸的位置和添加到赖氨酸残基中的甲基数量来激活或抑制转录因子。MLL1是巨噬细胞极性所需的一种甲基转移酶，在伤口愈合的炎症阶段增加促炎基因表达。在肥胖和2型糖尿病小鼠模型中，MLL1敲除可延缓伤口愈合并减少促炎细胞因子。

甲基转移酶Setdb2调节巨噬细胞基化

（ Kimball et al., 2019, Immunity 51, 258–271）

在伤口愈合过程中，巨噬细胞极性中起作用的另外两种主要机制包括组蛋白乙酰化和去乙酰化。

在乙酰化过程中，组蛋白乙酰转移酶将乙酰基从乙酰辅酶A传递到组蛋白尾部的赖氨酸残基。这个过程影响DNA和组蛋白之间的关系，并诱导基因表达。在2型糖尿病患者中，MOF增加，并促进炎症基因。Sirtuin 1（称为SIRT1）是一类脱乙酰酶，通过IRF-8的去乙酰化来控制巨噬细胞炎症反应。此外，sirtuin 3在伤口炎症期间影响巨噬细胞极性。

二.DNA甲基化

DNA甲基化与巨噬细胞可塑性有关。

DNA甲基化主要抑制与DNA结合的转录因子，这个过程依赖DNA甲基转移酶（DNMT）将甲基传递到DNA的胞嘧啶环。

DNMT1控制巨噬细胞表型朝向M1。当DNMT1被5-aza-20 -deoxycytidine抑制时，诱导巨噬细胞呈现更多的M2表型，并抑制炎症。DNMT3b在饮食诱导的肥胖小鼠的巨噬细胞中增加。DNMT3b还诱导巨噬细胞极性向M1表型，DNMT3b抑制也诱导巨噬细胞极性向M2表型。

三.miRNA调控

除了甲基化是影响巨噬细胞可塑性的主要表观遗传学外，miRNA有可能影响巨噬细胞活性。

Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2020. 15:123–47

miRNA通过影响基因表达来改变巨噬细胞极性。

MiR-146a在M1巨噬细胞中的表达降低，而在M2巨噬细胞中增加，MiR-146a可抑制促炎细胞因子并对巨噬细胞发挥保护作用。MiR-155的表达诱导M1巨噬细胞表型和炎症反应。

MiR-21过表达与促炎基因（包括IL-1α，TNF-α，iNOS，IL-6和IL-8）的上调有关，并诱导巨噬细胞向M1表型的极性。

四.代谢因素

Trends Cancer. 2019

巨噬细胞在肿瘤微环境中活性，受到肿瘤细胞、成纤维细胞、即将死亡的肿瘤细胞分泌的多种代谢物的影响，包括乳酸、谷氨酰胺、琥珀酸、α-酮戊二酸（2KG）和腺苷等。

五.免疫细胞

其他免疫细胞也被证明可以调节巨噬细胞表型。

Trop. Med. Infect. Dis. 2023

Th细胞分泌不同的细胞因子等，形成特定的微环境条，调控巨噬细胞极化，产生不同的表型。例如，细胞因子如IFN-γ和TNF-α（也由Th1细胞表达）可以导致M0巨噬细胞极化为促炎谱，称为经典活化巨噬细胞（M1）。这些亚群的特征是表面标记物（TLR-2、TLR-4、CD80、CD86、MHC-II）的表达，以及细胞因子和趋化因子的分泌，如TNF-α、IL-1β、IL-6、CXCL9和CXCL10。

另一方面，Th2型细胞因子可以导致M0极化为M，可表达CD206、CD163和CD209等分子。

M2在不同的细胞因子作用下，可以进一步分化为四种具有不同亚型：M2a（通过与IL-4和IL-13相互作用产生），M2b(LPS，IL-1β，TLR激动剂和一些免疫复合物)、M2c（通过IL-10、TGF-β和糖皮质激素）和M2d（由IL-6、TLR和A2A腺苷受体激动剂激活）。

中性粒细胞是伤口中第一个释放中性粒细胞细胞外捕网（NET）的细胞，诱导炎症和巨噬细胞分泌IL-1β。此外，由于中性粒细胞、丝氨酸弹性蛋白酶和炎性巨噬细胞水平升高，生长因子和蛋白酶活性（即基质金属蛋白酶2、8和9）升高，导致炎症延长。

糖尿病损伤的创面T细胞，尤其是γδT细胞和Th17细胞数量增加。Th17细胞产生可以调节巨噬细胞M1极化极性。

六.其他细胞

脂肪细胞

真皮脂肪细胞可以产生棕榈酸和油酸，以及MCP-1和TNF。这些脂肪细胞产生的生物分子可以改变巨噬细胞炎症表型。

棕榈酸酯可增加巨噬细胞中JMJD3的表达，从而诱导炎症基因。真皮脂肪细胞在受伤后会发生脂肪分解，并通过将巨噬细胞募集到伤口中来促进皮肤伤口愈合。

肥胖相关的胰岛素抵抗与脂肪细胞分泌促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β 和 IL-6）水平升高有关。

脂肪细胞来源的脂肪酸和生物分子可直接影响巨噬细胞的功能，与巨噬细胞表达多种脂肪酸受体和转运蛋白相关。

角质形成细胞

角质形成细胞分泌不同的细胞因子/趋化因子，在皮肤免疫中起重要作用。在慢性伤口炎症中，角质形成细胞通过调节NF-KB释放细胞因子和干扰素，从而影响免疫细胞炎症谱。

参考文献

Kimball, A.S.; Davis, F.M.; Joshi, A.D.; Schaller, M.A.; Bermick, J.; Xing, X.; Burant, C.F.; Obi, A.T.; Nysz, D.; Robinson, S. The histone methyltransferase Setdb2 modulates macrophage phenotype and uric acid production in diabetic wound repair. Immunity 2019, 51, 258–271.e255.

Ahmed, M.; de Winther, M.P.; Van den Bossche, J. Epigenetic mechanisms of macrophage activation in type 2 diabetes. Immunobiology 2017, 222, 937–943

: Almeida, F.S.; Vanderley, S.E.R.; Comberlang, F.C.; Andrade, A.G.d.; Cavalcante-Silva, L.H.A.; Silva, E.d.S.; Palmeira, P.H.d.S.; Amaral, I.P.G.d.; Keesen, T.S.L. Leishmaniasis: Immune Cells Crosstalk in Macrophage Polarization. Trop. Med. Infect. Dis. 2023, 8, 276. https://doi.org/

Kamiya Mehlaa,, Pankaj K. Singh.Metabolic Regulation of Macrophage Polarization in Cancer.Trends Cancer. 2019 December ; 5(12): 822–834. doi:10.1016/j.trecan.2019.10.007.