脂肪肝(fatty liver)是指由于各种原因引起的以肝细胞弥漫性脂肪变为病理特征的一种临床综合征。句话说就是,肝细胞内堆积了太多脂肪,影响了肝脏正常功能。
脂肪性肝病正严重威胁国人的健康,成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病,发病率在不断升高,且发病年龄日趋年轻化,儿童脂肪肝日益增多。相较于绝经前女性来说,男性更加容易罹患肝脏脂肪异常堆积、非酒精性脂肪肝病、肝纤维化以及肝脏肿瘤,小鼠模型也有类似情况。肝脏基因表达的性别差异性是由垂体生长激素(pituitary growth hormone)的瞬时分泌模式来调控的。然而,在性别差异方面,生长激素调控网络与肝脏代谢疾病之间的相互关系仍旧知之甚少。近日,美国加州大学旧金山分校和布法罗大学的研究人员发现肝脏中存在的一种名为BCL6的转录因子在雄性小鼠更加容易罹患高脂食物诱导的非酒精性脂肪肝病这一表型上起到推动作用。相关研究结果发表在2022年10月20日的Science期刊上,论文标题为“An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice”。(DOI: 10.1126/science.abn98)通过对小鼠的研究,实验发现,受大肠杆菌感染的雄鼠存活率是雌鼠的三倍,而雌性出现了高脂血症,这种情况在患有严重败血症的人类中也会出现。然后,研究人员通过给小鼠喂食高脂肪食物,研究了雄性和雌性小鼠对过度饮食这一当代环境挑战的反应。雄性患上脂肪肝和葡萄糖耐受不良,这可能导致2型糖尿病,但雌性没有。即使雌雄增加的体重相似,情况也是如此。研究小组在寻找可以解释这一现象的文献中,发现了一种名为BCL6的转录因子,它可以防止肝脏中的脂肪分解,在雄性小鼠中更多地存在。删除这种蛋白质的基因消除了雄性的肝脏脂肪,同时也消除了它们在感染中存活的能力。但是,这也增加了细菌感染后的死亡率,具体来说,在大肠杆菌静脉注射诱导的脓毒血症模型中,雌性小鼠的死亡率更高,而这一模型也与高脂血症相关。转录因子B细胞淋巴瘤6(BCL6)是一类性别依赖的、生长激素调控的肝细胞转录因子。肝脏基因表达的性别二型性(Sexual dimorphic)受转录因子STAT5B所调控,STAT5B可被生长激素激活,其DNA结合活性在雄性肝脏中仅仅呈现间歇活化状态,而在雌性肝脏中则持续活化。对于雄性肝脏来说,BCL6与雌性特异性基因在肝脏细胞染色体上的STAT5B结合位点存在竞争作用。性别二型性的另一重调控因子是METTL14。METTL14通过对脂肪合成基因相关RNA进行N6腺苷修饰(m6A)来调节肝脏甘油三酯水平,这一修饰对RNA起到了免于降解的保护作用,因而抑制了脂肪合成。在过量摄取脂肪的情况之下,雄性肝脏中METTL14被BCL6所抑制。雌性小鼠肝脏细胞的BCL6表达水平相对较低,究其原因可能是对生长激素的刺激以及DNA结合STAT5B的活性存在拮抗作用。因此,雌性这一性别因素对高脂食物诱导的非酒精性脂肪肝存在保护作用。BCL6还可以抑制胞浆中的APOC3水平,而APOC3的功能之一就是抑制甘油三酯的清除作用。研究人员还发现高水平甘油三酯是脓毒血症所导致高致死率的重大原因之一。早期的研究也表明,在脓毒血症模型中,循环系统的酯类以及脂蛋白水平与疾病严重性直接相关。研究人员还表示,脂肪肝和脓毒血症呈现性别差异通常是在适宜环境(也就是环境温度30摄氏度左右)中表现出来的。在这一条件下,小鼠不需要燃烧脂肪来维持体温,因而更能模拟人类的肥胖相关代谢疾病以及免疫学功能。
论文第一作者、加州大学旧金山分校细胞分子药理学系博士后Joni Nikkanen说,“肝脏中的宿主防御程序是导致男性脂肪肝的诱发因素。我们从进化的角度来解释为什么会有这样的程序——因为它们保护雄性免受细菌感染。但在另一种情况下,这些同样的项目对你不再有好处,你会发展成更严重的脂肪肝。”从上面可以看出,在肝脏的免疫力和代谢之间的权衡中,雄性和雌性采取了相反的路径。这有助于雄性抵抗在统治权争斗中它们的伤口遭受的细菌感染,同时帮助雌性储存皮下脂肪,以便在食物短缺时生存。
这些发现有力地证明了目前一些性别偏见的疾病是植根于免疫和新陈代谢之间的、古老的进化权衡。众所周知,许多疾病的发病率存在着性别特异性差异。同样为人熟知的是,某些与代谢疾病或其他疾病相关的基因会在进化过程中被选择留存下来——因为这些基因能够适应其他状况。
研究人员还研究了BCL6的存在如何影响肝脏中的基因表达。当研究人员按照雌性小鼠分泌生长激素的方式连续给雄性小鼠输注时,BCL6从它们的肝脏中消失了,而且它们失去了抵抗大肠杆菌感染的能力。这些结果表明,生长激素可以作为成年脂肪肝患者的潜在疗法,这一想法目前正在测试之中。在垂体不能产生足够的生长激素的儿童身上,它的效果已经得到证实。男性儿童尤其倾向于产生脂肪肝,但是当他们被给予生长激素来治疗他们的矮小身材时,脂肪肝就会消失。这项工作还扩展了人体如何对抗感染的科学观点,将肝脏等器官也包括在内。综上所述,这项新的研究首次将肝脏酯类代谢与细菌感染响应通过性别差异联系起来。研究人员提示,在建立动物模型时,性别这一关键生物学变量必须考虑进去,才能更好的模拟人类疾病。
论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校分子生理学教授Holly Ingraham博士说,“科学家们最近才开始了解到不同性别之间存在这些深刻的差异。了解这些差异将是开发针对性别差异性疾病的治疗方法的关键。脂肪肝就是一个例子。”
参考来源:
【1】An evolutionary trade-off between host immunity and metabolism drives fatty liver in male mice
【2】Sex matters in liver fat regulation
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