免疫治疗是抗肿瘤治疗史上的划时代进步，为各类血液系统肿瘤、实体瘤领域带来了重大突破。成人急性淋巴细胞白血病（ALL）在化疗时代疗效有限，治疗选择匮乏，随着临床研究的不断深入，免疫治疗带来了破局新希望。

近期召开的“第三届中国血液学科发展大会（2023 CASH）”中，中国医学科学院血液病医院王迎教授聚焦“白血病免疫治疗”做了精彩学术报告，系统梳理了该领域最新进展。为此，博医荟特邀王迎教授接受专访，请她分享成人ALL免疫治疗前沿，展望临床发展方向。

大幅突破化疗瓶颈，免疫治疗开创新格局

Q1：请您谈谈成人ALL治疗的主要挑战是什么？免疫治疗带来了哪些改变？

王迎教授：在传统化疗时代，成人ALL的疗效明显差于儿童ALL，即使经过化疗序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），也远远达不到儿童ALL 90%左右的高治愈率水平，约半数的成人ALL患者会出现复发难治。而一旦成为复发难治（r/r）ALL之后，传统化疗的效果将大打折扣，且随着复发次数的增加，缓解率明显下降。首次复发后化疗的缓解率在40%左右，但后续复发再缓解率仅为20%~30%。因此，总体来讲，成人ALL在化疗时代存在非常大的未被满足的治疗需求。

近年来，以免疫治疗为代表的新型治疗手段迅猛发展，使成人ALL治疗长足进步。这些进步首先体现在疗效的提升，相较于传统化疗，免疫治疗缓解率大幅提高。同时，免疫治疗手段也越来越丰富，并不局限于单一类型，目前已有特异性单抗、特异性双抗、抗体药物偶联物（ADC）、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等多种药物，较传统化疗疗效均显著改善。

对于成人r/r ALL，这些免疫治疗手段中，CAR-T疗法相对更具优势，能使更高比例的患者获得完全缓解（CR），且绝大部分患者可达到微小残留病灶（MRD）阴性的高质量缓解，远期生存也优于抗体类药物。因此，CAR-T治疗为r/r ALL提供了更好的选择。

着眼未尽之需，自主研发CAR-T成果可喜

Q2：在2022年美国血液学会年会（2022 ASH）上，您口头报告了赫基仑赛（CNCT19）在中国成人r/r B-ALL中的研究结果（摘要号：660）。请您简要介绍一下数据亮点以及赫基仑赛的独到之处。

王迎教授：目前全球范围内仅有两款CAR-T获批用于r/r ALL治疗，分别是针对25岁以下和18岁以上的患者，但国内尚无具有r/r ALL适应证的CAR-T产品，临床空白亟待填补。鉴于此，本团队在王建祥教授带领下，依托于血研所雄厚的抗体研发基础，研制出了拥有自主知识产权的 CD19 CAR-T赫基仑赛。

结构方面，赫基仑赛具有不同于其他CD19 CAR-T的独特之处，其胞外段的单链抗体部分采用了血研所自主研发的HI19α这一单链抗体的scFv段，拥有自主知识产权。完成研发之后，通过技术转让至合源生物有限公司，实现产业化发展。

赫基仑赛的Ⅱ期临床试验已达到主要终点——CAR-T回输后3个月时的客观缓解率（ORR），达64.1%。3个月内的ORR更高，达82.1%，缓解率表现优异。此外，从缓解持续时间来看，3个月时依然有多达51.3%的患者持续CR，且3个月时仍处于CR/CRi的患者预估1年总生存（OS）率为85.6%。目前仍在随访中，有望获得较好的生存数据。

同时，赫基仑赛安全性也非常不错。细胞因子释放综合征（CRS）总体发生率为84.6%，绝大部分为1~2级，≥3级CRS发生率仅为10.3%。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率也非常低，仅为10.3%，≥3级ICANS发生率仅为7.7%。

此外，在制备工艺方面，赫基仑赛也得到了高度优化，所有完成外周血单个核细胞采集的患者均成功制备出CAR-T细胞。

从这几点可以看到，这款拥有自主知识产权的国产原研CD19 CAR-T具备独到的优势和特点，未来如果能获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，将进一步填补国内针对r/r ALL适应证的CD19 CAR-T产品空白，使广大患者群体受益。

不同类型各有千秋，免疫治疗大有可为

Q3：您如何评价免疫疗法在当前ALL治疗中的地位及未来发展前景？

王迎教授：成人ALL领域免疫治疗的发展不仅速度快且种类多，患者可选择的方案丰富，不同药物各有特点和优势。其中CD19-CD3双抗和靶向CD22的ADC是近年上市的两款新药，其关键性Ⅲ期研究均以高强度化疗作为对照组，以显著优效的阳性结果获批，无论缓解率还是生存均优于传统化疗。

但正如前面讲到的，对于r/r ALL，CAR-T的疗效总体上优于抗体类药物。然而，CAR-T也存在其固有局限性，使用复杂性远远高于抗体类药物，自体CAR-T需要一对一地制备，要花费一定时间，但部分复发难治患者因疾病进展快等因素可能无法等待。同时，从临床研究和真实世界实践都可以看到，并非所有患者都能够成功制备或回输CAR-T，整个过程中每一环节都有很多患者可能出现问题而止步于此。

所以对于体力状态差、预计无法等待CAR-T制备的r/r ALL患者，抗体类药物是更好的选择，可以随取随用，且靶向CD22的ADC药物治疗ORR也高达80%左右，疗效优异。

对于更早期的一些患者，例如MRD阳性者，CD19-CD3双抗前期已在国外获批了相应适应证，为这部分患者提供了不错的选择。2022 ASH也公布了一项靶向CD22的ADC药物用于MRD清除的研究数据，对于前期未使用过双功能抗体的患者获得了80%左右的MRD转阴率。

因此，在更早期ALL的治疗中，抗体类药物有其特殊优势。目前还有很多进一步的治疗关口前移探索，包括将免疫治疗联合化疗用于一线治疗，以及免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的“Chemo-free”方案用于Ph阳性ALL一线治疗等。2022 ASH的“最新突破性进展”（LBA）中就有一篇报告是在化疗基础上联合CD19-CD3双抗一线治疗成人ALL，这组患者生存显著优于单纯化疗组。

总体而言，每一类免疫治疗药物都有其适用的人群和场景，需要临床医生基于循证依据、结合患者具体情况进行个体化选择，同时也要关注不同药物特有的不良反应、重视安全性，为患者争取最佳获益。可以预见，未来整个ALL领域，免疫治疗大有可为，还有广阔的探索空间，包括r/r ALL以及MRD阳性、一线治疗等，现有的重大研究成果也将逐渐在临床上推广应用、改变治疗模式，免疫治疗将发挥越来越重要的作用。

立足血液，放眼全局

学科交叉，合力前行

Q4：2023 CASH以“大血液、大卫生、大健康”为大会主题，您如何理解“大血液、大卫生、大健康”这一理念？新理念下，作为我国血液学科发展的中坚力量，您认为未来的发展和突破方向有哪些？

王迎教授：在全球科技高速发展的大背景下，作为血液学科的医生和研究者，我们的视野和思维也需要更加开阔。2022年，我们所院干细胞与再生医学系迎来了建系10周年，回顾学系和学科的探索之路与进展成果，可以看到血液在整个机体中的重要作用。

血液作为人体非常重要的组成部分，在各个器官组织中都存在。从整体观的角度，很多疾病的发生和发展都可能与血液生态、细胞生态密切相关；在现代生物技术的发展中，血液学也是最主要的突破口、应用领域和学科交叉领域。

展望未来，血液学及相关领域同道应秉承“大血液、大卫生、大健康”的理念不断探索，通过学科间的交叉融合，加速推进整个血液细胞生态的研究，不仅着力解决血液疾病的临床问题，而且致力通过血液学的相关研究为其他疾病打开突破口，真正造福更多的患者。

专家介绍

王迎

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

•综合诊疗中心主任兼白血病中心主任助理

•主任医师，医学博士

•中国抗癌协会第六届血液肿瘤专业委员会常委

•中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委

•中国医药教育协会白血病分会常委

•中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

•中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员

•《中华血液学杂志》通讯编委

•《白血病•淋巴瘤》杂志编委

•美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后

•主要从事白血病的临床和基础研究工作

编辑 | yueli

审核 | 王迎

排版 | luping

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