患者42岁女性，诊断为Ⅳ期肺腺癌，伴脑和骨转移，EGFR exon19del突变，分别接受一线厄洛替尼、二线化疗和三线奥希替尼治疗（图1）。在奥希替尼治疗进展后，分别对组织标本和cfDNA进行基于捕获的靶向测序，检测的EGFR exon19del和C797S突变，与T790M突变呈反式排列。给予患者吉非替尼（250mg/天）联合奥希替尼（80mg/天）治疗，2个月后，因患者对吉非替尼治疗不耐受，换为厄洛替尼（150mg/天）联合奥希替尼（80mg/天）治疗。此外，在联合治疗期间同时给予贝伐珠单抗治疗（7.5mg/kg，q3w）。接受联合治疗后，患者的临床症状，如咳嗽、呼吸困难明显缓解，且影像学评价取得部分缓解（PR），同时转为稀的泡沫痰，胸腔积液减少（图2）。

在开始联合治疗4各个月后再次进行液体活检标本检测，仅发现EGFR exon19del突变。几个月后，患者因胸痛和呼吸困难再次返院，胸部CT检查发现肺部病灶增大，且出现新的肺部结节，胸腔积液增多，评估为进展，PFS为8个月（图2）。对胸腔积液和血浆标本再次进行基因检测，再现EGFR C797S和T790M突变，伴EGFR exon19del。此时C797S和T790M突变呈顺式排列（图3）。

图1. 患者的治疗历程

图2. 患者在接受1+3代TKI联合治疗前后的影像学变化

图3. 患者在接受1+3代TKI联合治疗前（A）后（B）的的靶向基因测序图显示EGFR T790M/C797S的共价构型

近年来，已经有2个研究团队报道了2例携带EGFR exon19del/T790M/C797S反式突变的肺腺癌患者，对第一代和第三代EGFR TKI联合治疗敏感。然而，这两个病例分别在接受联合治疗1个月和3个月后再次进展。本研究报道对患者，同样合并EGFR exon 19del/T790M/C797S反式突变，接受第一代和第三代EGFR TKI联合治疗后，显示出持久的疗效，在出现C797S/T790M顺式突变之前，PFS持续8个月。这一个案报道提示，这类患者可以从第一代和第三代TKI的联合治疗中获得持久且有效的临床获益。EGFR C797S可以通过阻断奥希替尼和EGFR位点的结合进而介导耐药，临床前研究和临床证据均提示C797S和T790M的共价结构关系对临床治疗具有重要指导意义。大多数情况下（98%），C797S和T790M呈顺式排列，这一结构对一代和三代TKI联合治疗耐药；但也有一些罕见（2%）情况，C797S和T790M呈反式排列，对联合治疗敏感。因此，明确患者的耐药机制对指导后续治疗策略的选择非常重要。 

贝伐珠单抗可以通过改变肿瘤血管的生理功能，增加瘤内药物的摄取，因此，贝伐珠单抗联合EGFR TKI治疗有望改善这一患者的疗效。此外，临床前研究还显示，Brigatinib联合抗EGFR单抗可以克服C797S/T790M顺式突变，来自Zhao和Wang等的研究也进一步支持Brigatinib在克服C797S/T790M顺式突变上的价值。因此，对于这类顺式突变的患者，可以考虑接受含Brigatinib的治疗方案，有望克服耐药。

               

陆舜

主任医师、博士生导师、教授

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编
The Oncologist杂志编委
国务院特殊津贴获得者
国家重点项目首席专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
希斯科基金会副理事长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员
中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
上海市医学会肿瘤学会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长
上海市医学会理事
上海市抗癌协会理事
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人

随着奥希替尼在临床的广泛应用，克服奥希替尼耐药成为新的临床研究热点。第三代EGFR TKI奥希替尼通过与EGFR 797位半胱氨酸残基共价结合，发挥抗肿瘤作用；而C797S位点突变，将破坏这一结合，从而导致肿瘤对奥希替尼耐药，而第一代EGFR TKI发挥作用并不依赖797位点。之前有体外研究证明，EGFR T790M和C797S突变呈反式存在时，细胞虽然对第三代EGFR TKI耐药，但对第一代和第三代EGFR TKI联合用药敏感，这种联合用药的疗效也在既往的临床个案报道中得到证实。

本研究中，对一例奥希替尼耐药的晚期肺腺癌患者进行组织标本和血浆标本NGS检测，测序结果显示EGFR 19del、T790M和C797S三种突变同时存在，而且T790M和C797S突变呈反式存在，此种少见结构既往报道较少，给予患者第一代和第三代EGFR TKI联合用药后，患者获得临床获益，且动态血浆监测发现，联合用药后EGFR C797S突变消失，进一步证实联合用药的靶点。

有趣的是，随着疾病的发展，C797S与T790M出现顺式结构，导致联合用药的耐药，疾病再次进展。从这例患者的治疗历程可以看出，治疗过程中动态进行组学或血浆标本检测，有助于我们明确耐药机制，为克服耐药和后续治疗提供重要参考。

此外，不同于第一代EGFR TKI，目前的研究证据提示奥希替尼的耐药机制较为复杂，目前尚未发现非常主流的耐药突变，临床上仍需要进行更多的探索，以期克服耐药。另外值得注意的是，既往的研究提示，EGFR C797S和T790M的反式结构对第一代TKI+奥希替尼联合用药的敏感期较短，而本研究中，患者取得了较持久的疗效，这可能与同时联合使用贝伐珠单抗相关，这就提示在今后的临床实践和临床试验中仍需要进行更多的探索，以寻找更优的治疗策略。