1970-01-01
新辅助化疗的病理完全缓解（pCR）率与三阴性乳腺癌（TNBC）的长期良好预后相关[1]。近期有研究表明，在紫杉醇（T）中加入卡铂（Cb），序贯阿霉素+环磷酰胺（AC）的治疗方案（CbT→AC）较T→AC方案，能提高TNBC的pCR率[2]。然而，该治疗方案增加了TNBC的毒性反应，长期获益情况尚不明确[3]。每三周的卡铂+多西他赛方案（CbD）的pCR率达55%，且达pCR的患者3年的疗效良好[4,5]。最近来自堪萨斯大学癌症中心的Prateek Sharma教授等学者的一项比较CbD与CbT→AC方案在Ⅰ-Ⅲ 期TNBC中疗效的随机II期NeoSTOP研究（NCT02413320）在2019年ASCO年会上公布了研究结果（Abs No. 516）。
研究方法
将符合条件的Ⅰ~Ⅲ期TNBC患者随机分配（1:1），分别给予不同新辅助治疗方案（图1）：
A组采用CbT→AC方案：紫杉醇80 mg/m2， 每周×12 ＋卡铂（AUC 6），每3周×4，序贯阿霉素60 mg/m2 +环磷酰胺600mg/m2 ，每2周×4。
B组采用CbD方案：卡铂（AUC 6）+多西他赛（75mg /m2），每21天×6。
主要终点指标：pCR，即没有乳房和腋窝侵袭性肿瘤的证据[6]。
次要终点指标：包括残余肿瘤负荷（RCB）、治疗完成情况和毒性差异评估。
a TNBC根据ASCO/CAP指南定义为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）以及免疫组化（IHC）染色≤10%， HER2阴性。
主要结果
自2015—2018年间随机共纳入100例Ⅰ~Ⅲ期TNBC患者，其中A组48例，B组52例，两组基线人口统计学和肿瘤特征平衡。
两组患者pCR和RCB 0+1相似
A组患者pCR率为55%（95%CI：41%-59%），B组为52%（95%CI：39%-65%），P = 0.84。 两臂的RCB 0 + 1率均为67%。BRCA1/2基因突变携带者和BRCA1/2野生型患者的pCR率分别为75%（12/16）和50%（33/66）（P = 0.10）。
*A组中有两位患者因未接受手术（1例因患者决定，1例因术前查出远处转移）而无RCB指数，被登记为未达pCR
采用CbD方案的患者3-4级不良反应事件显著更低
与B组（CbD方案）相比，A组（CbT→AC方案）3/4级不良事件更为常见（73% vs. 21%，P<0.0001），其中3/4级中性粒细胞减少症（A组=60%，B组=8%，P=0.0001）、发热性中性粒细胞减少症（A组=19%，B组=0%，P=0.0001）和3/4级贫血（A组=46%，B组=4%，P=0.0001）的发生率两组间差异显著 (表1) 。
表1. 两组患者发生治疗相关性3/4级不良反应事件比较
采用CbD方案的患者治疗完成情况更好
A组和B组分别有31%（15/48）和92%（48/52）的患者完成了本组所有方案的治疗（P=0.0001）。各组患者各方案完成情况如图3所示。
讨论与总结
TNBC患者更容易发生早期转移，其临床预后及生存结局通常较差。目前尚缺乏针对TNBC的治疗指南，其治疗多参照非TNBC的治疗[7]。需要注意的是，TNBC对内分泌治疗及靶向治疗不敏感。卡铂+多西他赛（CbD）方案与CbT→AC的四药方案相比，具有相似的pCR及RCB，但具有更低的毒性反应和更高的治疗完成率。蒽环类和环磷酰胺虽对TNBC治疗有一定疗效，然而其安全性（如继发性白血病、骨髓增生异常综合征、心肌病等）不可忽视。而CbD方案可在保证疗效的前提下，可提高治疗的安全性。未来可以此为方向进一步探讨优化针对TNBC的（新）辅助化疗方案。
专家点评
广东省人民医院乳腺二科主任
CSCO乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 青年委员
广东省医学会乳腺病学分会 副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会 主任委员
国家自然基金面上项目评委
广东省医学高级职称评委
2015年第一届羊城好医生获得者
2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship
2017年第一届中国好医生获得者
新辅助化疗后手术是局部晚期乳腺癌的治疗标准。早期确定对新辅助化疗敏感的患者，对于乳腺癌（尤其是主要依靠化疗的三阴性乳腺癌）患者而言至关重要。新辅助化疗添加铂类可以提高三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率，但在应用于临床实践仍然存在争议。如在BrighTNess研究中，铂类的加入增加了BRCA突变患者的pCR率（紫杉醇+卡铂+veliparib组 57％，紫杉醇+卡铂组50％，紫杉醇单用组41％），但是该研究没有显示出在添加卡铂（含或不含veliparib）的情况下达到pCR的显著差异。另一项新辅助治疗Geparsixto研究（这里仅指三阴性乳腺癌人群组），随机分配患者接受紫杉醇+脂质体阿霉素+贝伐珠单抗，联合或不联合卡铂治疗。结果显示加用卡铂可以提高pCR率（53% vs. 37%, P=0.005）。在这项研究中，在有BRCA1或BRCA2未突变以及肿瘤浸润淋巴细胞水平增加的患者中，卡铂带来的缓解率更高。在II期CALGB 40603研究中，Ⅱ/Ⅲ期TNBC患者被随机分配接受紫杉醇治疗（含或不含卡铂）和独立治疗（含或不含贝伐珠单抗），接着进行第二阶段阿霉素和环磷酰胺治疗。与GeparSixto研究结果相似，接受卡铂治疗组病人的pCR率显著高于对照组（54％ vs. 41％，P = 0.003）。
2019ASCO年会公布的II期NeoSTOP研究（Abs No. 516）在肯定含铂新辅助化疗疗效的基础上采用与以往不同的思路，新辅助联合双药（CbD）对比序贯四药（CbT→ddAC），联合双药方案在疗效（pCR与RCB0+1）上与四药无显著差异，3~4级血液学毒性显著降低，达到“高效低毒”的效果。本中心开展的一项CbD vs EC-D针对三阴性乳腺癌的新辅助II期临床研究（NCT03154749）设计与上个研究有异曲同工之处，以联合含铂双药对比临床最常用的序贯三药化疗，探讨何种方案更适合作为中国三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗方案，结果即将出炉。希望未来越来越多这样的研究针对不同类型的乳腺癌，不断推进乳腺癌的分型分类治疗。
1. Cortazar P, Zhang L, Untch M，et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis.[J] .Lancet, 2014, 384: 164-72.
2. Loibl S,O'Shaughnessy J,Untch M et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol., 2018, 19: 497-509.
3. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol., 2014, 15: 747-56.
4. Sharma P, López-Tarruella S, García-Saenz JA, et al. Efficacy of Neoadjuvant Carboplatin plus Docetaxel in Triple-Negative Breast Cancer: Combined Analysis of Two Cohorts.[J] .Clin. Cancer Res., 2017, 23: 649-657.
5. Sharma P, López-Tarruella S, García-Saenz JA, et al. Pathological Response and Survival in Triple-Negative Breast Cancer Following Neoadjuvant Carboplatin plus Docetaxel.[J] .Clin. Cancer Res., 2018, 24: 5820-5829.
6. Symmans WF, Wei C, Gould R, et al. Long-Term Prognostic Risk After Neoadjuvant Chemotherapy Associated With Residual Cancer Burden and Breast Cancer Subtype.[J] .J. Clin. Oncol., 2017, 35: 1049-1060.
7. NCCN Guidelines Version 1. 2019 Breast Cancer.
审批号：SACN.DOC.19.05.5793b
有效期至2020年12月
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